Estudio de asociación genética de los genes que codifican el receptor GABAa en la migraña : un estudio de asociación familiar

Abstract

RESUMEN: Objetivo: Análisis de la posible relación entre las distintas subunidades de los receptores GABA y la migraña en familia. Metodología: Se reclutó una muestra de 202 núcleos familiares para un total de 600 individuos (192 controles y 408 migrañosos) sobre los que se genotiparon 71 SNPs pertenecientes a 10 genes que de las subunidades GABA (GABRA1, GABRA2, GABRA4, GABRA6, GABRB1, GABGB2, GABRG1, GABRG2, GABRR1 y GABRR2). Se realizó un análisis de haplotipos y posterior secuenciación de los genes con resultados significativos. Como réplica se emplearon dos poblaciones de casos y controles independientes, una procedente de Galicia y otra de Cantabria. Resultados: El análisis FBAT en el modelo recesivo dio 8 haplotipos en GABRR1 con significación positiva incluso tras corrección múltiple (p-valor entre 2,2·e-5 y 3,6·e-5). Mientras que en GABRR2 sólo resultó significativo el haplotipo rs282129-rs282121-rs2148174-rs7744352 (p=0,0014). La réplica en poblaciones de casos y controles demostró la existencia de relación entre el alelo C del rs9204424 presente en el gen GABRR1 y la interacción gen-origen (p<0,0001) en todos los modelos de herencia. La secuenciación de los genes GABRR1 encontró 20 mutaciones ninguna de las cuales es considerada patogénica por los algoritmos predictores, lo mismo que sucedió con las 13 variantes del gen GABRR2. Conclusiones: En este trabajo se encuentran variantes de susceptibilidad de la migraña en el brazo largo del cromosoma 6 donde se encuentran los genes GABRR1 y GABRR2. Encontrándose una serie de haplotipos de ambos genes significativos en la muestra de familias. El SNP rs9204424 de GABRR1 es el más consistente en migraña tanto en la muestra cántabra como en la gallega y sus haplotipos se asocian con la migraña en estas poblaciones.

ABSTRACT: Objetive: Analysis of the relationship between the different subunits of the GABA receptors and migraine in families. Methods: We recruited a 202 households sample with 600 subjects (192 controls and 408 migraineurs) where we genotype 71 SNPs which belongs to 10 genes of the GABAa receptors subunits (GABRA1, GABRA2, GABRA4, GABRA6, GABRB1, GABGB2, GABRG1, GABRG2, GABRR1 y GABRR2). Haplotype analysis and genes sequencing were done. Results: Recessive model of FBAT analysis yield 8 haplotypes in GABRR1 with positive significante even after multiple correction (p value from 2,2·e-5 to 3,6·e-5), while in GABRR2 only rs282129-rs282121-rs2148174-rs7744352 analysis was positive (p=0,0014). The case-control populations showed relationship between rs9204424 C allele in GABRR1 gene and gene-origin interaction (p<0,0001) on all inheritance models. Genes sequencing found 20 GABRR1 mutations and 13 GABRR2 mutations. None of them were considered as pathogenic by predictive algorithms. Conclusions: This study suggest there are susceptibility migraine variants on the long arm of chromosome 6 where GABRR1 and GABRR2 genes are located. We find several significant haplotypes of both genes in the family sample. rs9204424 polimorphism in GABRR1 gene is consistent in migraine in both the Cantabrian and Galician samples and its haplotypes are associated with migraine in these samples.