Estudio del efecto de la reducción del número de copias del gen Dyrk1A sobre distintos fenotipos funcionales y neuromorfológicos encontrados en un modelo murino de Síndrome de Down y en ratones euploides

Abstract

RESUMEN: Los distintos fenotipos del Síndrome de Down parecen ser debidos a la sobreexpresión de múltiples genes sensibles a la dosis. Uno de los genes candidatos a tener un importante papel en la discapacidad intelectual asociada a este síndrome es DYRK1A. Uno de los mecanismos responsables de las alteraciones cognitivas en el Síndrome de Down es la hipocelularidad encontrada en diferentes áreas del sistema nervioso central debida a la alteración de la neurogénesis. El ratón Ts65Dn, el modelo murino más utilizado en el estudio del Síndrome de Down, contiene una trisomía parcial de un segmento de Mmu16 que incluye el gen Dyrk1A. Dado que Dyrk1A desempeña un papel fundamental en la neurogénesis, en especial en la proliferación de progenitores neuronales y la neurodiferenciación, en este estudio se evaluó si la normalización del número de copias de Dyrk1A en el ratón Ts65Dn podría rescatar sus alteraciones neuromorfológicas, electrofisiológicas y cognitivas. Por otro lado, con el fin de caracterizar la función fisiológica del gen Dyrk1A, también fueron estudiados diversos fenotipos en animales euploides cuya dosis del gen fue reducida a una única copia.

ABSTRACT: Down syndrome phenotypes are thought to result from overexpression of a number of dosage-sensitive genes. One of the genes that have been proposed to play a role in Down syndrome cognitive disabilities is DYRK1A. One of the mechanisms responsible for these learning and memory deficits is the hypocellularity found in different areas of their central nervous system due to altered neurogenesis. The Ts65Dn mouse, the most commonly used mouse model of Down syndrome, carries a partial trisomy a segment of Mmu16 including the Dyrk1A gene. Because Dyrk1A plays a role in neuronal progenitor proliferation and neurodifferentiation, in this study we evaluated whether normalization of Dyrk1A copy number in the Ts65Dn mouse could rescue some of their neuromorphological, electrophysiological and cognitive alterations. In addition, in order to characterize the physiological role of Dyrk1A gene, we also studied different phenotypes in euploid animals carrying a single copy of this gene