Plasticidad patológica del miocardio y su recuperación : papel del BMP-7

Abstract

RESUMEN: La estenosis aórtica (EA) tiene una elevada incidencia a nivel mundial. El recambio quirúrgico valvular es el único tratamiento efectivo. La EA somete al ventrículo izquierdo (VI) a sobrecarga de presión que provoca un remodelado del miocardio caracterizado por hipertrofia y fibrosis. Para estudiar los mecanismos implicados en dicho fenómeno, hemos desarrollado un modelo de constricción aórtica en ratones con importantes mejoras respecto a los anteriormente descritos. Hemos analizado los cambios morfológicos, funcionales y estructurales del miocardio, tanto durante la constricción como después de retirar la misma, y el papel de BMP-7 en ambos procesos. Los cambios morfológicos y funcionales en el corazón de los ratones sometidos a constricción aórtica se acompañan de una sobrexpresión de TGFβs y de otros marcadores de fibrosis e hipertrofia y una expresión reducida de BMP-7, invirtiéndose estos cambios al retirar la constricción. La administración de BMP-7 redujo significativamente el remodelado miocárdico, preservándose la función del VI. Por otro lado, al interferir la señalización de BMP-7 después de la retirada de la constricción producimos una persistencia de la hipertrofia y deterioro funcional. Postulamos que BMP-7 constituye una diana terapéutica para el tratamiento y prevención del remodelado miocárdico en aquellas enfermedades que cursan con sobrecarga de presión como la EA o la hipertensión arterial.

ABSTRACT: Aortic stenosis (AS) has a high incidence worldwide. The surgical valve replacement is the only effective treatment. AS subjects left ventricle (LV) pressure overload, promoting myocardial remodeling characterized by hypertrophy and fibrosis. To study the mechanisms involved in this phenomenon, we have developed a model of aortic constriction in mice with significant improvements over previously described techniques. We have analyzed the morphological, functional and structural changes of the myocardium, both during and after the constriction implantation and withdrawal, and the role of BMP-7 in both processes. Morphological and functional changes in the heart of mice subjected to aortic constriction are accompanied by overexpression of TGFβs and other fibrosis and hypertrophy markers, and reduced expression of BMP-7 reversed all of these changes by removing the constriction. The administration of BMP-7 significantly reduced the myocardial remodeling, preserving LV function. Moreover, by interfering with BMP-7 signaling upon constriction removal we produce persistent and functional impairment hypertrophy. We postulate that BMP-7 is a therapeutic target for the treatment and prevention of myocardial remodeling in diseases with pressure overload such as hypertension or AS.