Respuesta de las neuronas sensitivas al estrés genotóxico inducido por radiaciones ionizantes y por la inhibición del proteasoma

Abstract

RESUMEN: Las neuronas son muy vulnerables al estrés genotóxico. Esta vulnerabilidad es particularmente relevante en las neuronas ganglionares sensitivas (NGS) dado que los ganglios carecen de barrera hematoencefálica que impida el acceso de agentes genotóxicos, como determinados fármacos utilizados en la quimioterapia del cáncer. Tales agentes producen un efecto neurotóxico que se traduce en neuropatías periféricas. Nuestro estudio analiza las bases celulares de la neurotoxicidad en las NGS en dos modelos experimentales, el tratamiento con radiaciones ionizantes (RI, 4 Gy) y la inhibición del proteasoma con Bortezomib, fármaco utilizado en la terapia del mieloma múltiple Nuestros resultados demuestran que las RI inducen daño de la doble cadena del DNA que dispara la vía de señalización y reparación del DNA. Se forman dos tipos de focos de lesión del DNA, transitorios, que se reparan en las primeras 24 horas, y permanentes de DNA no reparado. Las RI inducen también la reentrada en ciclo (transición G0-G1) e inhibición transcripcional transitoria. El tratamiento con bortezomib produce daño en el DNA y cromatolisis central con severa inhibición de la traducción. Como mecanismo compensatorio estas neuronas activan la transcripción nucleolar y mantienen un dominio perinuclear de síntesis de proteínas. Estas alteraciones claramente indican que la disfunción neuronal representa un componente esencial de la neuropatía periférica inducida por el Bortezomib.

ABSTRACT: Neurons are highly vulnerable to genotoxic stress. This vulnerability is particularly relevant in sensory ganglion neurons (SGN) since ganglia lacks of blood-brain barrier that prevents the access of genotoxic agents, such as certain drugs used in cancer chemotherapy. Such agents produce a neurotoxic effect resulting in peripheral neuropathies. Our study analyzes the cellular basis of neurotoxicity in SGN using two experimental models: treatment with ionizing radiation (IR, 4Gy) and proteasome inhibition with Bortezomib, a drug used in the therapy of multiple myeloma. Our results demonstrate that IR induces DNA double strand breaks, which triggers the signaling pathway and DNA repair. Two types of DNA damage foci are formed, transient, which are repaired within 24 hours, and permanent foci of unrepaired DNA. The IR also induces reentry in the cell cycle (G0-G1 transition) and transient transcriptional inhibition. Treatment with Bortezomib causes DNA damage and central chromatolysis with severe inhibition of translation. As a compensatory mechanism, SGN activate nucleolar transcription and maintain a perinuclear domain of protein synthesis. These changes support that neuronal dysfunction is an essential component of the Bortezomib-induced peripheral neuropathy in patients