Caracterización conductual, celular y funcional de un modelo murino humanizado de trastorno bipolar

Abstract

El trastorno bipolar (TB) es una condición psiquiátrica prevalente y discapacitante, caracterizada por episodios afectivos recurrentes y deterioro cognitivo. Los modelos animales actuales no reproducen su complejidad, lo que limita la identificación de biomarcadores y el desarrollo terapéutico. El neuroepitelio olfativo humano (NEO) constituye una fuente accesible de precursores neuronales derivados de pacientes, permitiendo modelos traslacionales que preservan las características del donante. En este estudio caracterizamos un modelo humanizado de TB mediante el xenotrasplante de células NEO de controles sanos, respondedores a litio (BDR) y no respondedores (BDNR) en la región CA1 del hipocampo de ratones NUDE, combinando pruebas conductuales, inmunofluorescencia y electrofisiología in vivo. Los injertos indujeron conductas tipo manía y anhedonia, con hiperlocomoción y menor preferencia por sacarosa en los grupos TB. El análisis histológico confirmó la integración de células humanas en CA1 y evidenció alteraciones GABAérgicas, mientras que la evaluación electrofisiológica mostró disrupción en la actividad oscilatoria y en el balance excitatorio– inhibitorio. Aunque la discriminación entre subgrupos estuvo limitada por el tamaño muestral y la variabilidad, el modelo reprodujo fenotipos nucleares del TB y disfunciones de red. Esta aproximación preliminar sugiere que los xenotrasplantes NEO podrían constituir una plataforma traslacional útil para el estudio de biomarcadores y el desarrollo de nuevas terapias.

Bipolar disorder (BD) is a prevalent and disabling psychiatric condition marked by recurrent affective episodes and cognitive impairment. Current animal models fail to capture its complexity, limiting biomarker discovery and therapy development. Human olfactory neuroepithelium (NEO) offers an accessible source of patient-derived neural precursors, enabling translational models that retain donor-specific traits. Here, we characterized a humanized BD model by xenotransplanting NEO cells from healthy controls, lithium responders (BDR), and non-responders (BDNR) into the hippocampal CA1 of NUDE mice, integrating behavioural testing, immunofluorescence, and in vivo electrophysiology. Grafts induced mania- and anhedonia-like behaviours, with hyperlocomotion and reduced sucrose preference in BD groups. Histology confirmed human cell integration in CA1 and revealed GABAergic alterations, while electrophysiology showed disrupted oscillatory activity and excitatory–inhibitory balance. Although subgroup resolution was limited by sample size and variability, the model reproduced key BD-related phenotypes and network dysfunctions. This preliminary humanized approach suggests that NEO xenografts may provide a valuable translational platform for advancing biomarker identification and therapeutic research.