miRNA-30c-5p como potencial biomarcador y diana terapéutica de neuropatía periférica inducida por oxaliplatino

Abstract

El dolor neuropático es un tipo de dolor crónico causado por una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial. Se caracteriza por la presencia de alteraciones en la sensibilidad dolorosa mantenidas en el tiempo, incluso tras la curación de la lesión nerviosa. Su diagnóstico es impreciso y tardío, y es altamente refractario a la terapia con analgésicos convencionales. El oxaliplatino, fármaco de primera línea en el cáncer colorrectal, induce neuropatía periférica (NPIO). No disponemos de opciones eficaces para la prevención y/o tratamiento de la NPIO. En esta Tesis Doctoral, nos planteamos investigar el papel del miR-30c-5p en la NPIO en modelos animales y su posible relevancia clínica. En ratas, la administración de oxaliplatino desencadenó alodinia mecánica y térmica acompañado de un incremento de los niveles plasmáticos de miR-30c-5p. El tratamiento con un miR-30c-5p inhibidor previno el desarrollo de alodinia mecánica. En un modelo murino, la deficiencia de BAMBI protegió frente al desarrollo de alodinia térmica, con la ausencia de incremento de miR-30c-5p en la médula espinal. En pacientes que presentaron síntomas asociados a neuropatía periférica en algún momento del tratamiento adyuvante con oxaliplatino, mostraron niveles plasmáticos de miR-30c-5p incrementados, retornando a valores basales una vez que el dolor remitió. Estos resultados sugieren un papel relevante para el miR-30c-5p en la NPIO con potencial aplicabilidad clínica como biomarcador diagnóstico.

Neuropathic pain is a chronic pain condition caused by a lesion or disease of the somatosensory system. It is characterised by the presence of alterations in pain sensation that persist over time, even after the nerve lesion has healed. Its diagnosis is imprecise and delayed, and it is highly refractory to conventional analgesic therapy. Oxaliplatin, a first-line drug in colorectal cancer, induces peripheral neuropathy (PNIO). There is an absence of effective options for the prevention and/or treatment of PNIO. In this PhD thesis, we aim to investigate the role of miR-30c-5p in NPIO in animal models and its possible clinical relevance. In rats, oxaliplatin administration resulted in mechanical and thermal allodynia associated with an increase in miR-30c-5p plasma levels. The treatment with a miR-30c-5p inhibitor prevented the development of mechanical allodynia. In a murine model, BAMBI deficiency protected against the development of oxaliplatin-induced thermal allodynia, with no increase in miR-30c-5p in the spinal cord. In patients who experienced symptoms of peripheral neuropathy at any time during adjuvant oxaliplatin treatment, plasma levels of miR-30c-5p were increased, returning to baseline values once the pain subsided. These results suggest a significant role for miR-30c-5p in NPIO with a potential applicability as a diagnostic biomarker in clinical practice.