Señalización de TOR y control del crecimiento celular

Abstract

La diana mecanística o mamífero de rapamicina (mTOR) actúa como el regulador principal del crecimiento celular, integrando la disponibilidad de nutrientes, el estado energético, los factores de crecimiento y las señales de estrés para modular procesos clave como la síntesis de proteínas, la autofagia y el metabolismo. mTOR funciona principalmente a través de dos complejos: mTORC1 (sensible a la rapamicina) y mTORC2, que modula selectivamente efectores posteriores como S6K, 4E-BP y Akt para permitir una respuesta adaptativa de la célula a los cambios de su entorno. La desregulación de la señalización de mTOR está implicada en el cáncer, trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes tipo 2, neurodegeneración y envejecimiento, lo que recalca la importancia de comprender sus mecanismos para optimizar las estrategias terapéuticas para una mayor eficacia. Si bien las funciones metabólicas de mTORC1 están bien definidas, los mecanismos reguladores de mTORC2 y del recientemente identificado mTORC3 siguen siendo poco conocidos. El futuro farmacológico de mTOR tiene un gran potencial terapéutico, aunque persisten desafíos para lograr una modulación selectiva. Esta revisión sintetiza los conocimientos actuales sobre los dos complejos de mTOR, los mecanismos de control de traducción y su relevancia en enfermedades, ofreciendo perspectivas para la medicina de precisión en oncología, enfermedades metabólicas y condiciones relacionadas con el envejecimiento, así como nuevas perspectivas de investigación.

The mechanistic or mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway serves as a central regulator of cell growth, integrating nutrient availability, energy status, growth factors and stress signals to modulate key processes such as protein synthesis, autophagy and metabolism. mTOR operates mainly via two complexes, mTORC1 (rapamycin-sensitive) and mTORC2, which differentially regulate downstream effectors like S6K, 4E-BP and Akt to dynamically regulate cellular adaptation. Deregulation of mTOR signaling is implicated in cancer, metabolic disorders such as obesity and type 2 diabetes, neurodegeneration and aging, which prove the importance of understanding its mechanisms to optimize more effective therapeutic strategies. While mTORC1’s metabolic functions are well defined, the regulatory mechanisms of mTORC2 and the recently identified mTORC3 remain poorly understood. Pharmacological targeting of mTOR holds therapeutic potential, though challenges persist in achieving selective modulation. This review synthesizes current knowledge on mTOR’s dual complexes, translational control mechanisms and disease relevance, offering insights for precision medicine in oncology, metabolic diseases and aging-related conditions as well as the new perspectives.