Reposicionamiento de la ranolazina como fármaco anti-neoplásico

Abstract

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es una de las formas más agresivas de cáncer de mama y carece de terapias dirigidas eficaces. La doxorrubicina (DOXO) es un agente quimioterápico muy usado en su tratamiento, pero su eficacia se ve limitada por resistencia tumoral y cardiotoxicidad. En este estudio, exploramos el reposicionamiento de la ranolazina (RANO), un fármaco antianginoso, como modulador metabólico para potenciar la acción de la DOXO en modelos celulares de TNBC. Mediante ensayos de proliferación, demostramos que la administración simultánea de una dosis única de RANO (100 µM) junto con DOXO potencia de forma significativa su citotoxicidad, tanto en la línea celular murina 4T1 como en la humana MDA-MB-231. Además, una pauta de administración repetida de RANO a menor concentración (20 µM) inhibió aún más la proliferación. Por último, se observó una inducción de genes de tipo interferón tras el tratamiento con RANO, indicando una posible activación del perfil inmunogénico tumoral. En conjunto, estos resultados apuntan a que la combinación de DOXO + RANO podría ofrecer un beneficio dual en TNBC: incremento del efecto citotóxico y una mayor sensibilización tumoral a la inmunoterapia.

Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive forms of breast cancer and lacks effective targeted therapies. Doxorubicin (DOXO) is a widely used chemotherapeutic agent in its treatment, but its efficacy is limited by tumor resistance and cardiotoxicity. In this study, we investigated the repositioning of ranolazine (RANO), an antianginal drug, as a metabolic modulator to enhance the action of DOXO in TNBC cell models. Proliferation assays showed that the simultaneous administration of a single dose of RANO (100 μM) with DOXO significantly increased its cytotoxic effect in both murine (4T1) and human (MDA-MB-231) cell lines. In addition, a repeated administration schedule of RANO at a lower concentration (20 μM) further inhibited proliferation. Finally, treatment with RANO induced the expression of interferon-related genes, suggesting a potential activation of the tumor immunogenic profile. Taken together, these results suggest that the combination of DOXO and RANO may offer a dual benefit in TNBC: enhanced cytotoxic efficacy and increased tumor sensitization to immunotherapy.