Desarrollo de estrategias para el estudio del papel de la proteína 14-3-3ζ en la fisiopatología de la leucemia linfocítica crónica

Abstract

La proteína 14-3-3ζ, codificada por el gen YWHAZ, participa en múltiples rutas de señalización celular y se ha asociado con procesos tumorales incluida la leucemia linfocítica crónica (LLC), aunque su función exacta no está clara. En este estudio, se confirmó la sobrexpresión de YWHAZ en linfocitos B de pacientes de LLC respecto a los de donantes sanos y estudiamos la posible elevación de su traducción en aquellas. Para estudiar la función de 14-3-3ζ, se diseñaron shRNAs específicos para silenciar la expresión de YWHAZ y evaluar sus consecuencias funcionales. Tras validar el silenciamiento por western blot, se utilizaron las construcciones para tratar de dilucidar la influencia de 14-3-3ζ en diversos aspectos moleculares de la LLC. Ensayos de luciferasa mostraron que YWHAZ reprime la transcripción del gen RRAS2, considerada la principal causa de la LLC, posiblemente modulando la ruta de ERK2, independientemente del estado de modificación en la lisina 177. En conjunto, estos hallazgos sugieren que 14-3-3ζ actúa como represor de genes clave en la LLC y podría tener potencial como diana terapéutica.

The 14-3-3ζ protein, encoded by the YWHAZ gene, is involved in multiple cellular signaling pathways and has been associated with tumor processes, including chronic lymphocytic leukemia (CLL), although its exact role remains unclear. In this study, YWHAZ overexpression was confirmed in B lymphocytes from CLL patients compared to those from healthy donors, and we investigated the potential increase in its translation in these cells. To study the function of 14-3-3ζ, specific shRNAs were designed to silence YWHAZ expression and assess the resulting functional consequences. After validating the silencing by western blot, the constructs were used to help elucidate the influence of 14- 3-3ζ on various molecular aspects of CLL. Luciferase assays showed that YWHAZ represses the transcription of the RRAS2 gene, considered the main driver of CLL, possibly by modulating the ERK2 pathway, independently of the modification status of lysine 177. Taken together, these findings suggest that 14-3-3ζ acts as a repressor of key genes in CLL and could have potential as a therapeutic target.