Caracterización del papel de las deficiencias en SWI/SNF en la progresión del cáncer de pulmón

Abstract

SWI/SNF es una familia de complejos remodeladores de la cromatina implicados en la regulación de la expresión génica, la reparación del DNA y la diferenciación celular. Se han encontrado alteraciones inactivantes en distintas subunidades de estos complejos en más del 20 % de los cánceres humanos, especialmente en el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC); donde se asocian a mal pronóstico, mayor invasividad y resistencia a las terapias convencionales. En este contexto, una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares que sustentan la función supresora tumoral de estos complejos puede revelar nuevas dianas terapéuticas y ofrecer nuevas oportunidades de tratamiento para los pacientes. El presente estudió consistió en la generación y caracterización de modelos celulares murinos deficientes en Arid1a y Arid2, dos de las subunidades más frecuentemente mutadas en adenocarcinoma, junto con Smarca4. Posteriormente, se realizaron análisis moleculares y transcriptómicos a partir de librerías de RNA-seq obtenidas de clones knockout y wildtype, con el objetivo de identificar rutas moleculares afectadas por estas deficiencias y potenciales dianas transcripcionales en el contexto del cáncer de pulmón.

SWI/SNF is a family of chromatin remodeling complexes involved in gene expression regulation, DNA repair and cellular differentiation. Its role as tumor suppressor has been described reporting inactivating mutations in SWI/SNF subunits in over 20% of human malignancies - particularly in NSCLC - where such alterations are associated with poor prognosis, increased invasiveness and resistance to conventional therapies. In this context, a deeper understanding of the molecular mechanisms underlying the tumor suppression roles of these complexes may unveil new therapeutic targets and provide novel treatment opportunities for patients. The present study involved the generation and molecular characterization of murine lung cancer cell models deficient in Arid1a and Arid2, two of the most frequently mutated SWI/SNF subunits in lung adenocarcinoma, along with Smarca4. Transcriptomic analyses were subsequently performed using RNA-seq libraries obtained from both knockout and wild-type clones, in order to identify molecular pathways altered after the loss of these subunits as well as gene targets of them in the context of lung cancer.