Potenciación de las propiedades antitumorales de las Células Madre Mesenquimales óseas endógenas frente al Mieloma Múltiple

Abstract

La interacción entre las Células Madre Mesenquimales (CMMs) y las células del Mieloma Múltiple (MM) desempeña un papel esencial en el establecimiento, proliferación y evasión de la apoptosis de las células malignas dentro del microambiente óseo. Nuestra hipótesis plantea que el silenciamiento de genes clave en las CMMs podría favorecer la liberación de factores proapoptóticos, como TRAIL. Para evaluar esta posibilidad, se silenciaron los genes RELA, RELB, TIMP1, TIMP3, NIK e IKK en CMMs humanas mediante la tecnología GapmeR. Los ensayos de proliferación evidenciaron una inhibición significativa del crecimiento de células tumorales expuestas a Medios Condicionados (MCs) derivados de CMMs con silenciamiento de NIK e IKK. Esta reducción podría atribuirse a la menor expresión de marcadores protumorales observada en ambas poblaciones celulares tras el co-cultivo. Entre las complicaciones más discapacitantes del MM destacan las lesiones osteolíticas. Dado que cuatro de las seis dianas cuyo silenciamiento se analizó están implicadas en la vía NF-κB, con un efecto negativo en la osteogénesis, planteamos que su silenciamiento, no solamente podría aumentar la secreción de TRAIL por parte de las CMMs, sino también contrarrestar la inhibición de la osteogénesis inducida por las células de MM a través de su interacción con las CMMs. Nuestros resultados mostraron que el silenciamiento de RELA, RELB y NIK favorece significativamente la diferenciación osteogénica respecto al control. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el silenciamiento de genes clave de la ruta NF-κB en las CMMs endógenas no solo incrementaría su capacidad antitumoral mediante la secreción de factores que limitan la proliferación del MM, sino que también podría contribuir a revertir el deterioro de la formación ósea característico de esta enfermedad.

The interaction between mesenchymal stem cells (MSCs) and multiple myeloma (MM) cells plays a crucial role in the establishment, proliferation, and evasion of apoptosis of malignant cells within the bone microenvironment. We hypothesized that the silencing of key genes in MSCs may promote the release of pro-apoptotic factors, such as TRAIL. To evaluate this possibility, we silenced the genes RELA, RELB, TIMP1, TIMP3, NIK, and IKK in human MSCs using GapmeR technology. Proliferation assays revealed a significant inhibition of tumour cell growth upon exposure to conditioned media (CM) derived from MSCs silenced for NIK and IKK. This reduction could be attributed to the decreased expression of pro-tumoural markers observed in both cell populations following co-culture. Among the most disabling complications of MM are osteolytic lesions. Since four of the six silenced targets are involved in the NF-κB pathway, which negatively impacts osteogenesis, we hypothesised that their silencing may not only enhance TRAIL secretion by MSCs but also counteract MM-induced inhibition of osteogenesis through their interaction with MSCs. Our results showed that silencing RELA, RELB, and NIK significantly promoted osteogenic differentiation compared to the control. Taken together, these findings suggest that silencing key genes of the NF-κB pathway in endogenous MSCs could not only enhance their antitumour capacity via the secretion of factors that limit MM proliferation, but also help reverse the impairment in bone formation that characterizes this disease.