Desarrollo preclínico de un anticuerpo monoclonal anti-BAMBI en patologías inflamatorias crónicas

Abstract

La proteína BAMBI es un regulador negativo de la señalización de TGF-β, el cual modula la diferenciación de linfocitos T CD4+ hacia células Treg o Th17, y cuyo equilibrio es fundamental en enfermedades inflamatorias como la psoriasis y la artritis psoriásica (PsA). La inhibición farmacológica de BAMBI con el anticuerpo monoclonal B101.37 promueve la expansión de células Treg inmunosupresoras y reduce la diferenciación de células Th17 proinflamatorias, proporcionando protección frente a estas patologías. Para su posible aplicación clínica, se llevó a cabo un exhaustivo estudio preclínico que incluyó la humanización del anticuerpo (hB101.37), el análisis de especificidad de unión a BAMBI, evaluación farmacocinética, mecanismo de acción y eficacia terapéutica frente a la psoriasis y PsA sin efectos inmunogénicos relevantes. Además, los estudios de toxicidad confirmaron su perfil de seguridad favorable, sin potenciales riesgos secundarios entre los que se descarta la fibrosis. De forma destacable, al compararlo con los biológicos más utilizados actualmente en el tratamiento de estas enfermedades, hB101.37 demuestra un efecto terapéutico más amplio, posicionándose por tanto, como una alternativa mejor. En conjunto, estos hallazgos sitúan a hB101.37 como una estrategia terapéutica innovadora con un mecanismo de acción disruptivo y un efecto protector superior al de los tratamientos actuales, abriendo nuevas posibilidades en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.

BAMBI is a negative regulator of TGF-β signalling that influences the differentiation of CD4+ T cells into either Treg or Th17 cells. This balance plays a key role in inflammatory diseases such as psoriasis and psoriatic arthritis (PsA). Targeting BAMBI with the monoclonal antibody B101.37 enhances the expansion of immunosuppressive Treg cells while reducing the differentiation of pro-inflammatory Th17 cells, providing protective effects against these conditions. To advance B101.37 mAb technology to clinical phase, we have assessed an extensive preclinical evaluation, including its humanization (hB101.37). Remarkably, despite humanization, hB101.37 mAb conserved its specificity for BAMBI, as well as its pharmacokinetic properties, mechanism of action, and therapeutic efficacy in psoriasis and PsA. Moreover, no significant immunogenic responses were detected. Additionally, our toxicity studies confirmed a favourable safety profile, with no evidence of adverse effects such tissue damage or fibrosis. Lastly, a comparative analysis between hB101.37 mAb and most currently used therapies, such as anti-TNF or anti-IL-17 mAbs, shown broader and greater therapeutic effect for our biologic in psoriasis and PsA. In conclusion, our findings point to hB101.37 as a promising first-in-class mAb, with a novel and disruptive mechanism of action for autoimmune/chronic inflammatory diseases.