Caracterización genómica y mecanística de la función de ZIC2 durante la inducción neural in vitro

Abstract

ZIC2, miembro de la familia de factores de transcripción Zinc Finger of the Cerebellum, desempeña funciones cruciales durante el desarrollo neural. Defectos en ZIC2 dan lugar a holoprosencefalia (HPE), una malformación congénita caracterizada por la división defectuosa de los hemisferios cerebrales. En la actualidad, se desconoce la red de regulación génica exacta controlada por ZIC2 y su mecanismo regulador preciso. Aquí, mostramos que ZIC2 posee una función dual a lo largo de la diferenciación neural: (i) durante la salida de pluripotencia, ZIC2 actúa como un factor de transcripción pionero, promoviendo la accesibilidad de la cromatina de un conjunto de regiones potenciadoras distales; (ii) durante la inducción neural, ZIC2 es esencial para la activación de un subconjunto de potenciadores que controlan la expresión de genes implicados en patterning y morfogénesis de regiones cerebrales específicas. Esta tesis caracteriza el papel de ZIC2 en el establecimiento del paisaje de potenciadores neurales y proporciona información sobre la HPE

ZIC2, a member of the Zinc Finger of the Cerebellum family of transcription factors, plays crucial roles during neural development. Defects in ZIC2 lead to holoprosencephaly (HPE), a congenital brain malformation characterized by the defective cleavage of cerebral hemispheres. However, little is known about the exact gene regulatory network controlled by this transcription factor, as well as the precise regulatory mechanism employed to perform its function. Here, we show that ZIC2 plays a dual regulatory role throughout neural differentiation: (i) during pluripotency exit, ZIC2 acts as a pioneer transcription factor, promoting chromatin accessibility at a broad set of distal enhancer regions; (ii) during neural induction, ZIC2 is essential for the activation of a subset of enhancers controlling the expression of neural genes involved in patterning and morphogenesis of specific brain regions. This thesis characterizes the role of ZIC2 in the establishment of the neural enhancer landscape and provides insights into ZIC2-related holoprosencephaly.