Identificación de nuevos reguladores de la generación de fibroblastos asociados al cáncer mediante análisis epigenético-transcriptómicos

Abstract

Los Fibroblastos Asociados al Cáncer (CAFs) constituyen la población predominante dentro del microambiente tumoral y están implicados en la progresión tumoral. Análisis exhaustivos del estado de la metilación del ADN y acetilación de histonas han permitido la caracterización de dos nuevos reguladores de la generación de CAFs. Primero, identificamos C/EBPβ como un nuevo factor de transcripción desregulado en los CAFs y cuya expresión tiene valor pronóstico. Asimismo, nuestro análisis transcriptómico reveló a PGC1α como un cofactor que regula un subconjunto de genes relacionados con CAFs. Es importante destacar que la represión transcripcional de PPARGC1A, que ocurre durante la activación de los fibroblastos, puede ser revertida con un inhibidor de las histona deacetilasas (HDACs) de clase I. Este estudio subraya la importancia de la reprogramación epigenética en el origen de los CAFs y sugiere el uso de inhibidores de las HDACs como una posible terapia para normalizar el estroma tumoral.

Cancer-associated fibroblasts (CAFs) constitute the predominant population within the tumour microenvironment (TME) and are implicated in tumour progression. Comprehensive analyses of DNA methylation and histone acetylation have led to the characterization of two novel regulators of CAF emergence. First, we identified C/EBPβ as a new transcription factor that is dysregulated in CAFs and has prognostic value. Moreover, our transcriptomic analysis revealed PGC1α as a co-factor that regulates a subset of CAF-related genes. Of note, the transcriptional repression of PPARGC1A that occurs during fibroblast activation can be reversed with a class I histone deacetylase (HDAC) inhibitor. This study highlights the relevance of epigenetic reprogramming in the origin of CAFs and suggests the use of HDAC inhibitors as a potential therapy to normalize the tumour stroma.