Diseño de una proteína ligando inspirada en la toxina del ántrax para la dirección de nanomedicinas hacia el receptor tumoral TEM8

Abstract

El tratamiento del cáncer sigue siendo, hoy en día, un gran desafío a nivel global. Aunque las terapias dirigidas hacia la neovasculatura tumoral han avanzado significativamente, siguen presentando efectos adversos debido a la inespecificidad de las dianas hacia las que van dirigidas. El Marcador Tumoral Endotelial 8 (TEM8) es una novedosa diana prometedora, ya que se sobreexpresa en la neovasculatura tumoral de forma específica y puede ser reconocida por su ligando natural, la toxina del ántrax. En este trabajo, se ha desarrollado una proteína ligando con actividad antitumoral intrínseca basada en esta toxina para dirigir nanomedicinas al microambiente tumoral. Tras evaluar su capacidad de unión al receptor en modelos in cellulo, se conjugó electrostáticamente a un nanosistema quimioterápico basado en nanopartículas de sílice mesoporosa con doxorrubicina encapsulada. El tratamiento tanto intratumoral como intravenoso de modelos de melanoma murino con este nanosistema dirigido, mostró una reducción significativa del crecimiento tumoral comparado con el nanosistema sin dirigir y el fármaco libre, representando una terapia prometedora en el tratamiento del cáncer.

Cancer treatment remains a major global challenge. Although therapies targeting tumor neovasculature have significantly advanced, they still present side effects due to lack of specificity of their targets. Tumor Endothelial Marker 8 (TEM8) is a promising target due to its specific overexpression in tumor neovasculature and the fact that it can be recognized by its natural ligand, the anthrax toxin. In this work, we have developed a ligand protein with intrinsic antitumor activity based on this toxin to target nanomedicines to the tumor microenvironment. After evaluating its receptor-binding capacity in in cellulo models, it was electrostatically conjugated to a chemotherapeutic nanosystem based on mesoporous silica nanoparticles with encapsulated doxorubicin. Both intratumoral and systemic treatment of murine melanoma models with this targeted nanosystem showed a significant reduction in tumor growth compared to the non-targeted treatment and the free drug, representing a promising therapy regarding cancer treatment.