TOR-centric view of diabetes. The role of TOR signaling pathway in diabetes and its complications

Abstract

mTOR functions as a metabolic relay that links energy and nutrients availability with cell growth, survival, and division. Its activation or inhibition is then regulated depending on life stage, dietary restriction/resources availability, and its upstream regulators —these mainly being insulin and growth factors—, with its level of activation during life possibly having an impact on both lifespan and healthspan. Also, as a metabolic relay, diseases modifying the requirement of resources of cells or their life cycle, are likely to lead to —or be caused by— its alteration. Neurologic pathologies causing accumulation of amyloid, cancer causing accelerated mitosis and requiring high levels of nutrients, and diabetes and metabolic syndrome modifying the use of carbohydrates and lipids, seem to be in close relationship with mTORC1 and mTORC2 hyperactivation, with its inhibition with the use of rapalogs —analogs of rapamycin, main TOR inhibitor— being a possible target of treatment. Regarding diabetes in particular, its traditional SOC and pathophysiological point of view focuses on glycemia regulation and prevention of insulin resistance — usually being unable to achieve the latter—, cataloguing non-glycemic comorbidities —such as cardiovascular disease, nephropathy, peripheral polyneuropathy, and retinopathy— as caused by long-term glucotoxicity, despite them appearing even in patients with strict glycemia regulation, and sometimes prior to prediabetes. This points to a common upstream cause, instead of them being a consequence of glucotoxicity. This idea is also consistent with the negative impact of downstream treatment, focused on glycemia, possibly having upstream consequences such as increased mTOR activation resulting in the worsening of non-glycemic comorbidities, even with observed short-term consequences in cardiovascular diseases related to type 2 diabetes (T2D). Nowadays, our deeper understanding of the role of mTORC, and the fact that only the part of current SOC that affects mTORC has an actual beneficial impact in these “comorbidities”, opens the door to a TORcentric perspective of diabetes and metabolic syndrome, with the possibility of a SOC focused on mTORC regulation, earlier diagnosis, and prevention of non-glycemic “comorbidities”.

mTOR funciona como relé metabólico que conecta la disponibilidad de nutrientes y energía con crecimiento, supervivencia y división celulares, modificando estos últimos. Por tanto, su activación o inhibición se regula de forma diferente dependiendo de la etapa vital, la restricción dietética/disponibilidad de recursos moleculares y sus reguladores metabólicos previos —principalmente insulina y factores de crecimiento— y, probablemente, tenga impacto sobre la longevidad y la salud. Además, como relé metabólico, es probable que las enfermedades que modifican los requerimientos en cuanto a recursos y ciclo vital a nivel celular causen —o sean causadas por— la alteración del mismo. Las patologías neurológicas causantes de acumulación de amiloide, las modificaciones asociadas a cáncer en cuanto a mitosis acelerada y requerimiento de altos niveles de nutrientes, y la diabetes y el síndrome metabólico al modificar el uso de lípidos y carbohidratos, parecen guardar una estrecha relación con la hiperactivación de mTORC1 y mTORC2, siento su inhibición mediante el uso de rapálogos —análogos de la rapamicina, principal inhibidor de TOR— una posible diana terapéutica. En lo que respecta a la diabetes, sus SOC y perspectiva de planteamiento fisiopatológico clásicos se centran en el control de glucemia y la prevención de resistencia a insulina —normalmente sin lograr esto último—, clasificando las comorbilidades no directamente asociadas a glucemia —principalmente afectación cardiovascular, nefropatía, polineuropatía periférica y retinopatía— como causadas por glucotoxicidad a largo plazo a pesar de aparecer en pacientes con estricto control glucémico y, en ocasiones, incluso precediendo a prediabetes. Esto parece apuntar hacia una causa común a nivel metabólico en lugar de hacia consecuencias de glucotoxicidad. Además, este enfoque concuerda con el impacto negativo del tratamiento centrado en el control de la glucemia que, posiblemente, tiene repercusiones ascendentes desde un punto de vista metabólico como un aumento de activación de mTOR que resulte en el empeoramiento de dichas comorbilidades no glucémicas, llegando incluso a tener consecuencias a corto plazo en la patología cardiovascular asociada a diabetes tipo 2. En la actualidad, el conocimiento sobre el funcionamiento de mTORC y el hecho de que sólo la parte del SOC actual que le afecta tiene un impacto beneficioso en estas “comorbilidades” abre la puerta hacia un planteamiento TORcéntrico de diabetes y síndrome metabólico, con la posibilidad de un SOC centrado en la regulación de mTORC, un diagnóstico más temprano y la prevención de “comorbilidades” no glucémicas.