Efectos neuroprotectores de la metformina y el resveratrol en un modelo de síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer

Abstract

El síndrome de Down (SD), la causa genética más común de discapacidad intelectual, se asocia con una alta prevalencia de enfermedad de Alzheimer (EA). Actualmente, no existen farmacoterapias efectivas para tratar fenotipos relacionados con el SD o la EA. El estrés oxidativo (EO) aumentado, en parte debido a la disfunción mitocondrial, ha demostrado tener un papel significativo en muchos fenotipos del SD y en la progresión de la neuropatología de la EA. En este estudio, hemos evaluado dos compuestos conocidos por reducir la disfunción mitocondrial y la sobreproducción de proteínas vinculadas a la EA: metformina y resveratrol. Para evaluar sus propiedades antioxidantes y neuroprotectoras en cerebros de ratones envejecidos Ts65Dn (TS), hemos analizado dos características patológicas del SD: el EO y los niveles proteicos de APP y el ratio ptauSer396/tau5. La metformina y el resveratrol redujeron los niveles de EO en la corteza de los ratones TS, pero solo la metformina los redujo también en el hipocampo. La metformina disminuyó los niveles de la proteína APP en la corteza de los animales TS, mientras que el resveratrol redujo el ratio ptau/tau en la corteza y lo aumentó en el hipocampo de los ratones TS. Estos hallazgos sugieren que ambos compuestos tienen el potencial de mitigar algunas características patológicas del SD y la EA.

Down syndrome (DS), the most frequent genetic cause of intellectual disability, is associated with a high prevalence of Alzheimer’s disease (AD). Currently, there are no effective pharmacotherapies to treat DS or AD related phenotypes. Enhanced oxidative stress (OS), partially due to mitochondrial dysfunction, has been demonstrated to be implicated in DS phenotypes and in the onset and aggravation of AD neuropathology. In this study, we evaluated the effects of two compounds that have been demonstrated to reduce mitochondrial dysfunction and the overproduction of proteins related to AD neuropathogenesis: metformin and resveratrol. To evaluate their antioxidant and neuroprotective properties, we analysed, in the brain of old Ts65Dn (TS) mice, the effects of metformin and resveratrol on two pathological hallmarks in DS: OS, APP protein levels and the ptauSer396/tau5 ratio. Both metformin and resveratrol decreased OS levels in the cortex of TS mice, but only metformin decreased them in the hippocampus, demonstrating its antioxidant capacity. Regarding their effects on markers of AD neuropathology, metformin decreased the APP protein levels in the cortex of TS mice while resveratrol increased the ptau/tau ratio in cortex but decreased it in the hippocampus of TS mice. These results show the potential of both compounds to reduce some pathological hallmarks of DS and AD