Impacto clínico del diagnóstico genético en la hipoacusia del adulto

Abstract

La pérdida auditiva se considera el déficit sensorial más prevalente por ello su etiología ha sido objeto de estudio durante décadas, lo que ha permitido definir múltiples factores ambientales relacionados con su aparición, conocer diversas patologías que asocian hipoacusia y demostrar centenares de alteraciones genéticas relacionadas con su desarrollo. Hipótesis: La hipoacusia neurosensorial genética en adultos puede estar infradiagnosticada. Introducción: La hipoacusia genética entraña una gran dificultad diagnóstica ya que se caracteriza por tener una extrema heterogeneidad genética y fenotípica. Por ello para lograr un diagnóstico etiológico de hipoacusia neurosensorial de inicio en la edad adulta, se plantea la aplicación de secuenciación de nueva generación sobre paneles de genes relacionados con hipoacusia. Materiales y métodos: Se incluyeron adultos de más de 16 años con hipoacusia neurosensorial evaluados en el Servicio de Otorrinolaringología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (España). Los criterios de exclusión fueron factores ambientales, trauma acústico, hidropesía endolinfática e hipoacusia asociada a la edad. Se utilizó un panel de genes NGS que incluía 196 genes (OTOgenics v3) o 229 genes (OTOgenics v4) relacionados con hipoacusias sindrómicas y no sindrómicas. sindrómicas y no sindrómicas. Resultados: Sesenta y cinco pacientes fueron incluidos en el estudio (edad media de debut 41 años). Se encontraron 15 variantes patogénicas/probablemente patogénicas en 8 genes que justificaban el fenotipo de los pacientes: TECTA (4), KCNQ4 (3), GJB2 (2), ACTG1 (1), COL2A1 (1), COCH (1), COCH/COL2A1 (1), STRC (1) y ABHD12 (1). Tres pacientes presentaban asociaciones sindrómicas (20% de los pacientes con diagnóstico genético) que no habían sido diagnosticadas previamente (dos Stickler tipo I y síndrome PHARC). Se encontraron siete variantes de significado desconocido (VUS) en COL11A1 (1), GSMDE (2), DNTM1 (1), SOX10 (1), EYA4 (1) y TECTA (1). El rendimiento diagnóstico del panel ha sido del 23% en esta serie. Conclusiones: Los paneles de genes NGS pueden proporcionar rendimientos diagnósticos superiores al 20% para la hipoacusia del adulto, con una proporción significativa de VUS que podrían contribuir potencialmente a aumentar el rendimiento diagnóstico. La identificación de una causa genética facilita el asesoramiento genético, proporciona información pronóstica y puede revelar síndromes no reconocidos, contribuyendo a una adecuada evaluación y detección precoz de sus manifestaciones asociadas.

Hearing loss is considered the most prevalent sensory deficit, so its etiology has been the subject of study for decades, which has made it possible to define multiple environmental factors related to its onset, to learn about various pathologies associated with hearing loss and to demonstrate hundreds of genetic alterations related to its development. Hypothesis: Adult genetic sensorineural hearing loss (SNHL) may be underestimated. Background: Genetic SNHL in adults may be underestimated due to the difficulty involved in its diagnosis, because it is characterized by extreme genetic and phenotypic heterogeneity. Therefore, to achieve an etiological diagnosis of SNHL starting in adulthood, the application of next-generation sequencing on panels of genes related to hearing loss is proposed for the diagnosis of adult-onset SNHL. Materials and Methods: Adults (>16-year-old) with SNHL were recruited at the Otolaryngology Department at Marqués de Valdecilla University Hospital (Spain). Environmental factors, acoustic trauma, endolymphatic hydrops, and age-related hearing loss were excluding criteria. An NGS gene panel was used, including 196 genes (OTOgenics v3) or 229 genes (OTOgenics v4) related to syndromic and non-syndromic hearing loss. Results: Sixty-five patients were included in the study (average age at the onset of SNHL, 41 year). Fifteen pathogenic/likely pathogenic variants considered to be causative were found in 15 patients (23% diagnostic yield) in TECTA (4), KCNQ4 (3), GJB2 (2), ACTG1 (1), COL2A1 (1), COCH (1), COCH/COL2A1 (1), STRC (1), and ABHD12 (1). Three patients had syndromic associations (20% of patients with genetic diagnosis) that had not been previously diagnosed (two Stickler type I and one polyneuropathy, hearing loss, ataxia, retinitis pigmentosa, cataract syndrome). Seven variants of unknown significance were found in COL11A1 (1), GSMDE (2), DNTM1 (1), SOX10 (1), EYA4 (1), and TECTA (1). Conclusion: NGS gene panels can provide diagnostic yields greater than 20% for adult SNHL, with a significant proportion of variant of unknown significance that could potentially contribute to increasing diagnostic output. Identifying a genetic cause enables genetic counseling, provides prognostic information, and can reveal unrecognized syndromes contributing to an accurate management of their associated manifestations.