La disfunción del proteasoma en la neurodegeneración

Abstract

La degradación de las proteínas celulares es un proceso muy complejo, temporalmente controlado y estrechamente regulado que desempeña un papel importante en diversas vías básicas durante la vida y la muerte celular, así como en la salud y la enfermedad. La degradación y eliminación de proteínas se puede producir a través del sistema autofágico-lisosomal o por el que se aborda en este trabajo que es el sistema ubiquitin-proteasoma. La vía ubiquitin-proteasoma implica dos pasos sucesivos: 1) conjugación de cuatro moléculas de ubiquitina con el sustrato, que es la proteína que pretende ser eliminada y 2) degradación de la proteína marcada por el complejo proteasoma 26S. El complejo 26S está formado a su vez por una unidad central con actividad catalítica denominada 20S y dos subunidades reguladoras a los extremos de la central (19S). Además de en la degradación de proteínas ubiquitinizadas, el proteasoma también interviene en el procesamiento, en el replegado y recuperación, en la interacción con otros factores celulares y en la degradación de proteínas no ubiquitinizadas. Con la multitud de sustratos a los que se dirige y los innumerables procesos implicados, no es de extrañar que las aberraciones en la vía estén implicadas en la patogénesis de muchas enfermedades, entre ellas, las enfermedades neurodegenerativas. El hecho de que el sistema ubiquitin-proteasoma sea disfuncional da lugar a una acumulación patológica de proteínas intracelulares que es uno de los mecanismos que favorece la neurodegeneración. Ejemplos de estas proteínas son la α-sinucleína, el β-amiloide, la tau o la huntingtina; que son responsables del desarrollo de enfermedades muy prevalentes en con elevada morbi-mortalidad hoy en día como la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy o la enfermedad de Huntington.

Cellular protein degradation is a highly complex, temporally controlled and tightly regulated process that plays an important role in several basic pathways during cellular life and death, as well as in health and disease. Proteins can be degraded and eliminated through the autophagy-lysosome system or by the ubiquitin proteasome system discussed in this paper. The ubiquitin-proteasome pathway involves two successive steps: 1) conjugation of four ubiquitin molecules to the substrate, which is the protein to be removed, and 2) degradation of the tagged protein by the 26S proteasome complex. The 26S complex consists of a catalytically active core unit called 20S and two regulatory subunits at the ends of the core (19S). The proteasome is not only involved in the degradation process of ubiquitinated proteins but also plays an important role in processing, refolding and recovery, interaction with other cellular factors and degradation of non ubiquitinated proteins. With the multitude of substrates targeted and the myriad processes involved, it is not surprising that aberrations in this pathway are implicated in the pathogenesis of many diseases, including neurodegenerative diseases. Dysfunction of the ubiquitin-proteasome system leads to a pathological accumulation of proteins and is responsible for the development of certain neurodegenerative diseases. Examples of these proteins are α-synuclein, β-amyloid, tau or huntingtin, which are responsible for the development of very prevalent diseases with high morbidity and mortality nowadays, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia due to Lewys bodies or Huntington's disease.