Los complejos remodelares de la cromatina SWI/SNF están mutados en aproximadamente el 25% de los cánceres humanos. Sin embargo, los mecanismos moleculares involucrados en la progresión tumoral todavía se desconocen. En esta tesis hemos caracterizado las vías de señalización, la estructura de la cromatina y el perfil epigenético de modelos celulares deficientes en distintas subunidades del complejo SWI/SNF. Hemos identificado que los genes diana del complejo depende de su composición bioquímica, así como de su interacción con factores de transcripción específicos de tejido. Los principales mecanismos de regulación de la expresión génica mediados por SWI/SNF son el mantenimiento de una estructura accesible de la cromatina y del perfil epigenético de regiones reguladoras (enhancers y promotores). Proponemos un modelo en el que la alteración del complejo SWI/SNF favorece la progresión tumoral a través de dos mecanismos: (1) aumento de la inestabilidad genómica, mostrando mayor vulnerabilidad frente a agentes inductores de daño en el ADN (como quimioterápicos e inhibidores de PARP) y (2) reprogramación epigenética que conduce a la desregulación de genes necesarios para definir la identidad celular, favoreciendo la plasticidad celular y la adquisición de resistencia a inhibidores de EGFR.
SWI/SNF chromatin remodeling complexes are mutated in around 25% of human cancers. However, the molecular mechanisms involved in tumor progression remain largely unknown. In this doctoral thesis, we have characterized the molecular pathways, the chromatin structure, and the histone epigenetic profile of SWI/SNF-deficient cellular models. We have identified that target genes of SWI/SNF complexes rely on their subunit composition and their interaction with cell type-specific transcription factors. The main mechanisms of gene expression regulation mediated by SWI/SNF are the maintenance of an accessible chromatin structure and an active histone epigenetic pattern around regulatory regions (enhancers and promoters). We propose a model in which SWI/SNF alteration fosters tumor development through two mechanisms: (1) promotion of genomic instability, resulting in a higher sensitivity to DNA-damaging agents (e.g. chemotherapeutic agents and PARP inhibitors); and (2) epigenetic reprogramming, causing the dysregulation of cell identify ggenes that favors cellular plasticity and the acquirement of resistance to EGFR inhibitors.
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