Dimorfismo sexual de la regulación de miR-29b en el remodelado ventricular izquierdo por sobrecarga de presión. Estudio traslacional en ratones y pacientes con estenosis aórtica

Abstract

RESUMEN: En los últimos años, se han documentado diferencias sexuales en el remodelado cardiaco en pacientes con estenosis aórtica severa (EA). En la presente tesis se evalúa si la desregulación miocárdica del microRNA-29b es dependiente del sexo, y si subyace al dimorfismo sexual presente en el remodelado cardiaco bajo sobrecarga de presión. Los estudios se realizaron en pacientes con EA y en ratones con constricción del arco aórtico. En el modelo animal se observaron diferencias de remodelado bajo sobrecarga de presión en función del sexo, así como una regulación opuesta y dependiente de hormonas femeninas en los niveles ventriculares de miR-29b. Los cambios subsiguientes en la expresión de genes diana de miR-29b (colágenos) y en la evaluación ecocardiográfica, revelaron un patrón de remodelado más fibrótico en los machos pero más hipertrófico en las hembras. En el estudio clínico, la expresión de miR-29b reprodujo en líneas generales el dimorfismo sexual observado en ratones. En mujeres con EA, la expresión plasmática preoperatoria de miR-29b se correlacionó con el grado de hipertrofia ventricular izquierda y se comportó como un predictor negativo de desaparición de la hipertrofia 1 año después del recambio valvular, por lo que se postula como un potencial biomarcador.

ABSTRACT: In recent years, sex differences in cardiac remodeling have been documented in patients with severe aortic stenosis (AS). Herein we assessed whether the dysregulation of miR-29b is sex-specific and underlies the sex-biased ventricular remodeling pattern under pressure overload. The studies were performed in patients with AS and in mice subjected to aortic constriction. In mice, an adverse remodeling of the left ventricle under pressure overload was observed in a sex-specific manner, accompanied with an opposite miR-29b ventricular regulation in males (down-regulation) and females (up-regulation), dependent of female sex hormones. The subsequent changes in miR-29b targets (collagens) and in cardiac function revealed a remodeling pattern that was more fibrotic in males but more hypertrophic in females. Clinically, miR-29b in controls and patients with AS reproduced most of the sexually dimorphic features observed in mice. In women with AS, the preoperative plasma expression of miR-29b paralleled the severity of hypertrophy and was a significant negative predictor of reverse remodeling after aortic valve replacement; therefore, it may have potential value as a prognostic biomarker.