Alteraciones celulares asociadas al exceso de dosis génica o de estrés oxidativo en las células granulares del hipocampo de un modelo de síndrome de Down

Abstract

RESUMEN: El síndrome de Down (SD) es la causa genética más común de discapacidad intelectual y se produce por la triplicación total o parcial del cromosoma 21 humano. En esta Tesis Doctoral se ha utilizado el modelo murino Ts65Dn (TS). Tanto el SD como el ratón TS presentan alteraciones en la memoria dependiente de hipocampo en la que las células granulares (CG) del giro dentado tienen un papel fundamental. Nuestros resultados muestran que el exceso de dosis génica produce cambios en la arquitectura nuclear, alteraciones en el patrón de fusión nucleolar y el ensamblaje de cuerpos nucleares de Cajal en las CG del TS. Además, el incremento de estrés oxidativo en el hipocampo del ratón TS se asocia con el aumento de daño oxidativo en lípidos y DNA, anomalías en la estructura mitocondrial y alteraciones en los sistemas de degradación intracelular. En su conjunto, estas alteraciones en las CG pueden contribuir a los déficits cognitivos presentes desde etapas tempranas y, posteriormente, a la neurodegeneración características del ratón TS y las personas con SD.

ABSTRACT: Down syndrome (DS) or trisomy of chromosome 21 is the most frequent genetic cause of intellectual disability. In this Doctoral Thesis, we used the Ts65Dn (TS) mouse model. Both, SD individuals and TS mice present deficits in hippocampal-dependent memory in which dentate gyrus granular cells (GCs) play an essential role. The results of this study show that the excess of gene dose produced changes in nuclear architecture, alterations in the nucleolar fusion pattern and in the assembly of the nuclear Cajal bodies in TS GCs. Additionally, increased oxidative stress in the TS hippocampus is associated with alterations such as increased lipid peroxidation, structural mitochondrial anomalies, alterations of intracellular degradative systems and increased DNA damage. Collectively, these cellular alterations may contribute to the cognitive deficits characteristic of TS mice and DS individuals since early ages and, at later stages of the lifespan, to the neurodegeneration.