Myc-p27 expression and interactions in chronic lymphocytic leukemia and in myeloid cells differentiation

Abstract

ABSTRACT: We studied expression levels of cell cycle inhibitor p27 and Myc (an oncogenic transcription factor) in more than 100 chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. p27 and Myc levels were inversely correlated. Thus, the ratio between p27 (overexpressed) and Myc (downregulated) appears inverted in CLL with respect to the other tumors so far known. Moreover, low p27 and high Myc expression correlated with the expression of Skp2, which is the main responsible for p27 degradation, suggesting a pathway Myc-Skp2-p27 in CLL. To investigate why p27 is expressed in CLL we overexpressed it in a CLL-derived cell line (MEC1) and observed that high levels of p27 provide resistance to fludarabine treatment. Also, we studied the erythroid differentiation in human K562 cells induced by two different p27 mutants (p27CK- and p27 Nt). p27 Nt transfection resulted in erythroid differentiation, but p27CK- only induced differentiation when Myc expression was low. Thus, we studied the correlation between both Myc and p27 in this process and we found that p27 induced erythroid differentiation through Myc downregulation.

RESUMEN: Estudiamos los niveles de expresión del inhibidor de ciclo celular p27 y del factor de transcripción oncogénico Myc en más de 100 pacientes de leucemia linfocítica crónica (LLC). Los niveles de Myc y p27 fueron inversamente correlacionados. Así, el ratio entre p27 (altos niveles) y Myc (bajos niveles) aparece invertido en LLC con respecto al resto de tumores conocidos. Además, bajos niveles de p27 y alta expresión de Myc fue correlacionada con la expresión de Skp2, el cual es el principal responsable de la degradación de p27, sugiriendo una red Myc-Skp2-p27 en LLC. Para averiguar la razón por la cual p27 está sobre-expresado en LLC, utilizamos una línea derivada de un paciente de LLC (MEC1) y observamos que las células que presentaban altos niveles de p27 eran más resistentes a los tratamientos de fludarabina. Por otro lado, también estudiamos la diferenciación eritroide inducida por dos mutantes diferentes de p27 (CK- y Nt) en la línea celular K562. Mientras que el mutante Nt resultó en diferenciación eritroide, el CK- sólo fue capaz de inducirla cuando los niveles de Myc fueron bajos. Así, nosotros estudiamos la correlación entre Myc y p27 en este proceso y averiguamos que p27 induce diferenciación eritroide a través de la inhibición de Myc.