Analysis and optimization of a mathematical model for the growth and treatment of cancerous tumors including angiogenesis

Abstract

ABSTRACT: Angiogenesis is the natural physiological process of new blood vessel formation and plays a fundamental role in the growth of cancerous tumors. In this work, we study a mathematical model of pharmacodynamics (introduced in 1999 by P. Hahnfeldt et al.) that includes this effect. It consists of a system of two nonlinear ODEs whose asymptotic behavior we analyze. In addition, the model allows the inclusion of a term for the antiangiogenic treatment, whose antitumor action can be optimized using mathematical techniques. We further assume that tumor growth is of the Gompertz type. We study an optimization related problem where the number of doses applied in the treat ment, as well as their quantity and the time of administration, are variables. We also perform some approaches to this problem that, as far as we know, have not been published yet, and show examples to contrast with the theory. Several numerical experiments using MATLAB for three commonly used antiangiogenic drugs with different properties are also included. These are Angiostatin, Endostatin and TNP-470. With them, it is evidenced that metronomic type of therapies are more suitable for treating tumors under this approach in most cases.

RESUMEN: La angiogénesis es el proceso fisiológico natural de formación de nuevos vasos sanguíneos y desempeña un papel fundamental en el crecimiento de los tumores cancerígenos. En este trabajo estudiamos un modelo matemático de farmacodinámica (introducido en 1999 por P. Hahnfeldt y sus colaboradores) que incluye este efecto. Consiste en un sistema de dos EDO no lineales cuyo comportamiento asintótico analizamos. Además, el modelo permite incluir un término para el tratamiento antiangiogénico, cuya acción antitumoral se puede optimizar utilizando técnicas matemáticas. Suponemos además que el crecimiento del tumor es de tipo Gompertz. Estudiamos un problema de optimización relacionado, donde el número de dosis aplicadas en el tratamiento, al igual que su cantidad y el tiempo de administración son variables. Realizamos además varios enfoques de este problema que, por lo que sabemos, no han sido publicados antes, y mostramos ejemplos para contrastar con la teoría. Se incluyen también algunos experimentos numéricos utilizando MATLAB para tres fármacos antiangiogénicos de uso común con diferentes propiedades. Estos son Angiostatina, Endostatina y TNP-470. Con ellos queda evidenciado que las terapias de tipo metronómico son las adecuadas para tratar tumores con este enfoque en la mayoría de los casos.