ABSTRACT :
mTOR or Mechanistic Target of Rapamycin, is a kinase belonging to the PI3K-related
kinase family (PIKK) that catalyzes the transfer of phosphate groups from high-energy,
phosphate-donating molecules to specific substrates, also known as phosphorylation, a
mechanism for regulating enzymes that changes protein conformation, and either stimulates
or inhibits many enzymes
The mTOR pathway, both mTORC1 & mTORC2 is a major regulator of mammalian
physiology and metabolism, performing crucial functions in organs like the liver, white &
brown adipose tissue, brain, and muscle. The mTOR mammalian target of rapamycin controls
metabolism and development by enhancing anabolic activities and blocking catabolic ones.
mTORC1 enhances lipid synthesis, as well as purines, inhibits autophagy and lysosome
biogenesis, and hence suppresses catabolism. The role of mTORC2 is less well understood
than mTORC1 and regulates cell survival and proliferation, and organization of actin
cytoskeleton as a response given to growth stimuli.
There is a specific family of drugs which inhibits mTOR called Rapalogues, inhibition of
this kinase may be of use in treatment of glycogen storage disease (GSD), prevention and
treatment of multiple age-related disorders and to minimize rejection by transplant as it
induces the anergy of T-cells.
However, the mTOR pathway appears to be closely related to tumor angiogenesis, and
as such it is used as an anticancer drug, the two examples most used nowadays being
Everolimus and Temsirolimus.
In this work I’ll explain in detail mTOR kinase, the different components, their
functions and signalling as well as the inhibition of this kinase and its use today in clinic, not
forgetting the toxicity of those treatments and some mechanism of resistance.
RESUMEN :
mTOR o Mechanistic Target of Rapamicina, es una kinasa perteneciente a la familia
PI3K (PIKK) que cataliza la transferencia de grupos fosfato de moléculas donadoras de fosfato
de alta energía a sustratos específicos, también conocida como fosforilación, un mecanismo
para regular enzimas que cambian la conformación de las proteínas y estimulan o inhiben
muchas enzimas
La vía mTOR, tanto mTORC1 como mTORC2, es un importante regulador de la
fisiología y el metabolismo de los mamíferos, y desempeña funciones cruciales en órganos
como el hígado, el tejido adiposo blanco y marrón, el cerebro y los músculos. El objetivo de la
rapamicina controla el metabolismo y el desarrollo mejorando las actividades anabólicas y
bloqueando las catabólicas.
mTORC1 mejora la síntesis de lípidos, así como de purinas, inhibe la autofagia y la
biogénesis de los lisosomas y, por lo tanto, suprime el catabolismo. El papel de mTORC2 es
menos conocido que el de mTORC1 y regula la supervivencia, proliferación celular, y la
organización del citoesqueleto de actina como respuesta a los estímulos de crecimiento.
Existe una familia de fármacos inhibidores de mTOR llamados “Rapalogues”, la
inhibición de esta quinasa puede ser útil en el tratamiento de la enfermedad por
almacenamiento de glucógeno (GSD), prevención y tratamiento de múltiples trastornos
relacionados con la edad y para minimizar el rechazo de trasplantes ya que induce la anergia
de las células T.
Sin embargo, la vía mTOR parece estar estrechamente relacionada con la angiogénesis
tumoral, y como tal, se utiliza como fármaco anticancerígeno, siendo los dos utilizados hoy
en día el Everolimus y el Temsirolimus.
En este trabajo explicaré en detalle mTOR, los diferentes componentes, sus funciones
y señalización, así como la inhibición de esta quinasa y su uso hoy en día en la clínica, sin
olvidar la toxicidad de dichos tratamientos y algún mecanismo de resistencia.
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