Mecanismos implicados en el efecto analgésico del silenciamiento de miR-30c-5p en un modelo experimental de dolor neuropático

Abstract

RESUMEN: El dolor neuropático es una patología prevalente y debilitante, con una carga clínica y económica grave para los pacientes y para el sistema de salud. Profundizar en los mecanismos moleculares responsables del desarrollo y cronificación del dolor neuropático es fundamental para el diseño de nuevos tratamientos eficaces. Estudios previos del laboratorio, sugirieron la contribución relevante de miR-30c-5p al desarrollo del dolor neuropático. Los estudios farmacológicos mostraron que el tratamiento con un inhibidor sintético de miR-30c-5p previene y revierte el desarrollo de dolor neuropático en ratas. En esta tesis se han determinado los mecanismos moleculares responsables del efecto analgésico del inhibidor de miR-30c-5p en el animal de experimentación. Los presentes resultados muestran la implicación de la señalización por TGF-β en el efecto analgésico del inhibidor de miR-30c-5p. Además, hemos mostrado que, la relación bidireccional existente entre miR-30c-5p y TGF-β regula la actividad del sistema opioide endógeno. En un segundo objetivo, hemos profundizado en las fuentes celulares y el tráfico de miR-30c-5p. Nuestros resultados muestran que las secuencias de nucleótidos de miRNAs pueden transitar a través del líquido extracelular neural, el líquido cefalorraquídeo y el torrente sanguíneo. Finalmente, hemos diseñado mecanismos para una terapia dirigida y de precisión.

ABSTRACT: Neuropathic pain is a prevalent debilitating disease with a severe clinical and economic burden for patients and the health system. The understanding of the mechanisms responsible for neuropathic pain is essential to design new effective treatments. Previous studies from our laboratory suggested a relevant contribution of miR-30c-5p to neuropathic pain development. The pharmacological studies showed that treatment with a synthetic inhibitor of miR-30c-5p prevents and reverses the development of neuropathic pain in rats. In this thesis, we determined the molecular mechanisms responsible for the analgesic effect of miR-30c-5p inhibitor in the experimental animal. The present results demonstrate that the analgesic effect of the miR-30c-5p inhibitor involves TGF-β-mediated signaling. Moreover, we demonstrate that the cross-talk between miR-30c-5p and TGF-β signaling regulates the activity of the endogenous opioid system. In a second objective, we deepened the cell sources and traffic of miR-30c-5p. Our results demonstrate that miRNA nucleotide sequences can traffic multi-directionally through the neural extracellular fluid, cerebrospinal fluid, and bloodstream. Finally, we designed mechanisms to get targeted and precise therapy.