Mecanismos moleculares implicados en los efectos antidepresivos de LY404187

Abstract

El descubrimiento de que la ketamina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), producía efectos antidepresivos rápidos (en solo 2 h después de una única administración sistémica) y sostenidos (que duraron hasta 7 días) dirigió la atención de la fisiopatología de la depresión de las monoaminas al glutamato. Se ha descrito que el efecto antidepresivo de la ketamina desaparece si se bloquea los receptores AMPA. Por esta razón se pensó que una estimulación directa de los AMPARs produciría un efecto antidepresivo. Sin embargo, la estimulación directa de AMPARs puede dar lugar a convulsiones por lo que, recientemente, los esfuerzos se han dedicado al desarrollo de potenciadores alostéricos del AMPAR como un medio de incrementar la neuroplasticidad necesaria para el tratamiento de la depresión. LY 404187 es un modulador alostérico positivo de alto impacto de los AMPARs que ralentiza su desactivación o desensibilización prolongando sus efectos. Nuestros resultados han demostrado que LY 404187 tiene un efecto antidepresivo rápido en ratas Sprague-Dawley (aparece a los 30 min) y sostenido (dura hasta 7 días) medido en el test de natación forzada. En experimentos de microdiálisis se ha observado que LY 404187 aumenta la liberación de serotonina en la corteza prefrontal sin alterar la de glutamato. Por otra parte, los estudios de Western blotting han demostrado que LY 404187 aumenta la síntesis de BDNF a los 30 minutos de su administración sistémica. En conclusión, la potenciación de los AMPARs por LY 404187 posee una acción antidepresiva rápida sin producir excitoxicidad debida a un exceso de liberación de glutamato.