Caracterización molecular del carcinoma hepatocelular : aplicación en el diagnóstico y el tratamiento

Abstract

RESUMEN: El carcinoma hepatocelular es el tipo de cáncer hepático más frecuente a nivel mundial. Se trata de la cuarta causa de muerte más común por cáncer y la sexta en incidencia. A pesar de la cantidad y calidad de datos mecanísticos generados en los últimos años, en la actualidad carecemos de marcadores moleculares implicados en el diagnóstico y la terapia. El planteamiento de esta tesis se basa en revaluar los datos de ultrasecuenciación de hepatocarcinoma ya publicados y formular y testar hipótesis mecanísticas que puedan ayudar a detectar nuevos marcadores para diagnóstico y terapia de hepatocarcinoma. Este análisis ha permitido detectar genes alterados, con potencial relevancia en la enfermedad, así como una serie de mecanismos celulares y moleculares potencialmente implicados en el desarrollo del hepatocarcinoma. Posteriormente, los resultados obtenidos han sido utilizados para evaluar la supervivencia en casos de hepatocarcinoma clínicamente caracterizados y estudiados de forma retrospectiva. Finalmente, se han evaluado una serie de inhibidores escogidos en base a los resultados anteriores, de forma que se han utilizado como potenciales terapias de combinación con sorafenib en una serie de modelos celulares de hepatocarcinoma.

ABSTRACT: Hepatocellular carcinoma is the most frequent liver cancer globally. It is the fourth most common cause of death and the sixth in incidence. Despite the quantity and quality of the mechanistic data generated in recent years, currently there is a lack of molecular markers implicated in diagnostics and therapy. The approach followed in this thesis is based on a re-evaluation of the ultrasequencing data already published and a formulation and testing of mechanistic hypothesis that are able to detect new altered genes, with potential relevance in the disease, as well as a series of cellular and molecular mechanisms potentially implicated in hepatocellular carcinoma development. After that, the results obtained were used to evaluate the survival of cases of hepatocellular carcinoma clinically characterized and studied in a retrospective way. Finally, a series of inhibitors chosen rationally were evaluated as potential combination therapies with sorafenib in a set of hepatocellular carcinoma cell models.