Cannabidiol como antidepresivo de acción rápida: identificación de los mecanismos moleculares implicados en su efecto antidepresivo

Abstract

RESUMEN: La depresión mayor es una enfermedad mental común y severa. Dado que los tratamientos actuales poseen importantes limitaciones, es necesario encontrar otros fármacos más rápidos y eficaces. El cannabidiol, el principal componente no psicoactivo del Cannabis sativa, se postula como un posible candidato. En esta tesis, la infusión de cannabidiol en la corteza infralímbica produjo un efecto agudo de tipo antidepresivo en ratas, asociado a un incremento de marcadores de plasticidad sináptica en la corteza prefrontal. Dicho efecto no se observó tras 24 horas, pero se recuperó tras el bloqueo de los receptores 5-HT1A presinápticos, juntamente con la activación de ERK en la corteza prefrontal. En el modelo neuroinflamatorio inducido por lipopolisacárido, la pre-administración sistémica de cannabidiol produjo un efecto de tipo antidepresivo en ratones, en el cual la activación de los receptores 5-HT1A postsinápticos tuvo un papel clave. El efecto conductual se asoció a una disminución de la activación de las vías NF-ĸB y de la quinurenina en cerebro, de los niveles de interleucina-6 en cerebro y plasma, y a la modulación de los niveles de glutamato y GABA cerebrales.

ABSTRACT: Major depression is a common and severe mental illness. Given that current antidepressant treatments have significant limitations, it is necessary to find other faster and more effective drugs. Cannabidiol, the main non-psychoactive component of Cannabis sativa, is being postulated as a possible candidate. In this thesis, cannabidiol infusion into the infralimbic cortex produced an acute antidepressant-like effect in rats, which was associated with an increase in synaptic plasticity markers in the prefrontal cortex. This effect was not observed after 24 hours, but it was recovered after blocking the presynaptic 5-HT1A receptors, together with the activation of ERK in the prefrontal cortex. In the lipopolysaccharide-induced neuroinflammatory model, the systemic pre-administration of cannabidiol produced an antidepressant-like effect in mice, in which the activation of postsynaptic 5-HT1A receptors played a key role. The behavioral effect was associated with a decrease in the activation of the NF-ĸB and kynurenine pathways in the brain and of interleukin-6 levels in the brain and plasma, and with the modulation of brain glutamate and GABA levels.