Medicina personalizada y enfermedades raras : Síndrome de Wieacker-Wolff correlación genotipo fenotipo en tres hermanos, Importancia de los antecedentes familiares en la aproximación diagnóstica

Abstract

RESUMEN : El actual desarrollo tecnológico permite la incorporación de herramientas e instrumentos de diagnóstico genético a la práctica clínica. Sin embargo, los antecedentes heredo-familiares obtenidos de forma cuidadosa e interpretados de modo adecuado continúan siendo un instrumento diagnóstico de fuerza extraordinaria. Su eficacia es equivalente a la de todos los métodos de genética, por lo cual deben formar parte importante de la historia clínica de todo paciente y deben ser actualizados de manera sistemática y periódica durante toda la vida. Este trabajo se basa en la descripción de una familia con tres hermanos diagnosticados previamente de “parálisis cerebral”, en los que, a partir de los estudios genéticos derivados de una consulta genética con fines reproductivos en su hermana, se establece el diagnóstico del síndrome de Wieacker-Wolff (WRWF, OMIM 314580). Este trastorno genético ultra-raro es una forma de artrogriposis congénita con discapacidad intelectual ligado al cromosoma X, con una prevalencia <1/1.000.000. Se realiza la descripción del fenotipo clínico de los tres hermanos varones y de la nueva mutación detectada en ZC4H2. Los afectados habían sido previamente diagnosticados de “parálisis cerebral”, a pesar de presentar rasgos clínicos peculiares como la artrogriposis congénita, debilidad muscular y dismorfias menores. A partir de una solicitud de consejo genético se realiza una reevaluación de los antecedentes y se propone y realiza un diagnóstico genético que permite detectar una nueva mutación en el gen ZC4H2 (c.598G>A). Esta mutación afecta a un residuo muy conservado del dominio en dedos de zinc, una proteína involucrada en el desarrollo embrionario del sistema nervioso central y periférico. En el trabajo se discute el impacto de la mutación y el papel que puede jugar en el desarrollo del sistema nervioso. La descripción del caso clínico por su rareza y valor didáctico se redacta en formato de publicación científica y se somete a la revista Neurología, una revista indexada con factor de impacto.

ABSTRACT : Current technological development allows the implementation of genetic diagnostic tools and instruments in clinical practice. However, the carefully inherited and properly understood family-history antecedents continue to be a diagnostic instrument of extraordinary strength. Their effectiveness is equivalent to that of all genetic methods, so they must be an important part of the clinical history of every patient and must be updated systematically and periodically throughout life. This work is based on the description of a family with three siblings previously diagnosed with “cerebral palsy”, on which, based on genetic studies derived from a genetic consultation with reproductive goals on their sister, the diagnosis of Wieacker syndrome -Wolff (WRWF, OMIM 314580) is established. This ultra-rare genetic disorder is an Xlinked form of arthrogryposis with intellectual disability linked to the X chromosome, with a prevalence of <1 / 1,000,000. The clinical phenotype of the three male siblings and the new mutation detected in ZC4H2 are described. Those affected had previously been diagnosed with “cerebral palsy”, despite presenting peculiar clinical aspects such as congenital arthrogryposis, muscle weakness and minor dysmorphias. Based on a request for genetic advice, a reevaluation of the background is carried out and a genetic diagnosis is proposed and performed to detect a new mutation in the ZC4H2 gene (c.598G>A). This mutation affects a highly conserved residue of the zinc finger domain, a protein involved in embryonic development of the central and peripheral nervous system. The impact of the mutation and the role it can play on the development of the nervous system are discussed in this work. The description of the clinical case due to its rarity and didactic value is written in a scientific publication format and is submitted to the journal Neurology, an indexed journal with an impact factor.