Bases celulares y moleculares de la atrofia muscular espinal (AME) : alteraciones de las fibras musculares esqueléticas (FME) que conducen a la disfunción motora

Abstract

RESUMEN : La Atrofia Muscular Espinal (AME) está causada por la mutación o deleción del gen SMN1, que codifica la proteína de la supervivencia de las motoneuronas (SMN). Como consecuencia, la producción SMN recae sobre el gen SMN2 que codifica un transcrito carente de exón 7. La ausencia de este exón hace que la proteína resultante sea altamente inestable y se degrade rápidamente por la vía ubiquitin-proteasoma. Por ello, la concentración de SMN en el organismo de los pacientes con AME dependerá exclusivamente del gen SMN2. Así, los distintos fenotipos de la enfermedad se correlacionarán con el número de copias del gen SMN2 que posean. SMN es una proteína ubicua que interviene en numerosos procesos esenciales para el organismo como la biogénesis de snRNPs espliceosomales, el tráfico axonal o la traducción de mRNAs. Por lo tanto, la disminución de SMN produce alteraciones celulares que afectan preferentemente al sistema neuromuscular y serán las responsables fundamentales de la clínica de los pacientes con AME. En los últimos años ha cobrado especial relevancia el estudio del posible papel primario del déficit de SMN en la miopatía de la AME. En particular, se ha demostrado que SMN es una proteína sarcomérica y su déficit en la AME afecta intrínsecamente a la dinámica de los filamentos de actina ocasionando lesiones focales o segmentarias en las FME. Esta afectación primaria es independiente de la miopatía neurogénica secundaria, por denervación, que coexiste en la AME.

ABSTRACT : Spinal Muscular Atrophy (SMA) is caused by the mutation or deletion of the SMN1 gene, which encodes the motor neuron survival protein (SMN). As a consequence, SMN production falls on the SMN2 gene encoding a transcript lacking exon 7. The absence of this exon makes the resulting protein highly unstable and it rapidly degrades by the ubiquitin-proteasome pathway. For this reason, the concentration of SMN in the body of patients with SMA will mainly depend on the SMN2 gene. Thus, the different phenotypes of the disease will be correlated with the number of copies of the SMN2 gene that they possess. SMN is a ubiquitous protein that is involved in numerous essential processes for the organism such as the biogenesis of spleiceosomal snRNPs, axonal trafficking or the translation of mRNAs. Therefore, the decrease in SMN produces cellular alterations that preferentially affect the neuromuscular system and will be the main responsible for the clinic of patients with SMA. In recent years, the study of the possible primary role of SMN deficiency in SMA myopathy has become especially relevant. In particular, SMN has been shown to be a sarcomeric protein and its deficit in SMA intrinsically affects the dynamics of actin filaments causing focal or segmental lesions in MioE. This primary involvement is independent of secondary neurogenic myopathy due to denervation, which coexists in SMA.