Physiological DNA damage induced differentiation response pathway common to stratified epithelia and prognostic in HNSCC

Abstract

El carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (HNSCC) es el sexto tipo de cáncer más común a nivel mundial. El HNSCC se origina en epitelios escamosos estratificados que se encuentran en continua renovación y expuestos a agentes mutagénicos. Por ello, los queratinocitos han de tener mecanismos de protección robustos para eliminar las células precancerosas. En este trabajo doctoral hemos encontrado una respuesta de diferenciación inducida por daño en el ADN (DDDR) en queratinocitos de cabeza y cuello común con la epidermis. Los resultados muestran que este mecanismo protege a las células frente a daño genético inducido por radiación ultravioleta o estrés de replicación a través de los puntos de control de G2/mitosis, y con deslizamiento mitótico, endorreplicación y diferenciación terminal. También hemos demostrado que las quinasas de mitosis controlan la diferenciación escamosa in vivo. Además demostramos una relación entre el DDDR y la agresividad de los carcinomas HNSCC. Los resultados sugieren que el DDDR celular podría mantener la homeostasis escamosa de manera autónoma y automática y que alteraciones en el DDDR pueden contribuir a la agresividad del cáncer epidermoide.

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer worldwide. HNSCCs arise in squamous stratified epithelia which are continuously renewing and exposed to mutagenic hazard. Therefore, keratinocytes must have powerful protective mechanisms to suppress precancerous cells. We have found a DNA damage induced-differentiation response (DDDR) in head and neck epithelia that is common to epidermal keratinocytes. The results reveal that this mechanism protects cells against UV- or replication stress-induced genetic damage with activation of G2/mitosis checkpoints, mitotic slippage, endoreplication, and terminal differentiation. We also demonstrate that mitotic kinases control squamous differentiation in vivo. In addition, we found a relationship between the DDDR and aggressiveness of HNSCC. The results suggest that the DDDR might cell-autonomously and automatically maintain squamous homeostasis and its alterations might contribute to aggressiveness of squamous cancer.