Mecanismos que controlan los genes con respuesta clínica a los antipsicóticos: papel de la señalización receptor D1-cAMP-CREB en la regulación de ADAMTS2

Abstract

RESUMEN: El conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo y las manifestaciones clínicas de la esquizofrenia pueden mejorar nuestra capacidad para diagnosticarlo y tratarlo. Datos previos asociaron la desregulación de ADAMTS2 en PBMCs de pacientes en FEP, así como en respondedores clínicos a AP. En esta tesis, realizamos una validación independiente de dichos datos y estudiamos los mecanismos implicados en el control de ADAMTS2. Verificamos nuestros resultados previos utilizando una nueva cohorte de pacientes con esquizofrenia con seguimiento clínico tras el tratamiento. Además, ADAMTS2 se activó mediante señalización de receptores de clase D1 y señalización CREB / ERK, que fue derogada in vitro mediante AP e inhibidores de PKA/NEK. En conclusión, receptores D1 y activación de CREB podrían participar en el inicio y respuesta clínicas a la terapia, controlando la expresión y actividad de ADAMTS2, y proporcionando un nuevo panorama de mejorar de su eficacia clínica.

ABSTRACT: Molecular mechanisms in the development and clinical manifestations of schizophrenia can improve our ability to diagnose and treat it. Previous data associated ADAMTS2 expression deregulation in PBMCs from patients at FEP (up) as well as in clinical responders to APs (down). In this thesis, we performed an independent validation of such data and studied the mechanisms implicated in the control of ADAMTS2. Using a new cohort of drug-naïve schizophrenia patients with clinical follow-up, we confirmed our previous data. Also, ADAMTS2 was activated by D1-class receptors signalling and downstream by CREB/ERK signalling. APs and selective PKA/MEK inhibitors abrogated D1-mediated activation of ADAMTS2 in vitro. Thus, D1 receptors signalling towards CREB activation might participate in the onset and clinical responses to therapy in schizophrenia, by controlling ADAMTS2 expression and activity. The unbiased investigation of molecular mechanisms triggered by APs may provide a new landscape of novel targets potentially associated with clinical efficacy.