Oligonucleótidos antisentido: Terapia génica

Abstract

RESUMEN: Los oligonucleótidos antisentido (ASOs) son ácidos nucleicos de entre 13 y 25 pares de bases, cuya secuencia es complementaria a de la secuencia de un RNA mensajero (mRNA) específico. Gracias a esta complementariedad de bases, los ASOs pueden unirse a su mRNA diana y bloquear su traducción a proteína. La utilización de terapias antisentido tiene una gran importancia a nivel terapéutico para inhibir la expresión de genes con potencial patológico en enfermedades como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Huntington, enfermedades autoinmunes, hipercolesterolemia familiar u otras enfermedades como la trombosis. Algunos de los problemas asociados a la utilización de estas moléculas en terapia son su rápida degradación por nucleasas, la necesidad de administrarlos a altas dosis, sus posibles efectos off-­‐target o su potencial hepatotoxicidad y nefrotoxicidad. En la actualidad se están desarrollando diferentes modificaciones químicas de estas moléculas y ensayando diferentes modos de administración para limitar estos efectos no deseados. Actualmente existen seis ASOs aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) y más de 500 moléculas de este tipo están en fases avanzadas de ensayos clínicos. Esto pone de manifiesto el gran potencial terapéutico de los ASOs, que comienzan a definirse como una generación de medicamentos que ha venido para quedarse.

ABSTRACT: Antisense oligonucleotides (ASOs) are 13 to 25 base pairs nucleic acids which sequence is complementary to that of a specific mRNA. Thanks to this base complementarity, ASOs can bind to their target mRNA and block its translation into protein. The use of antisense therapies is very important in clinical therapy since it allows inhibition of pathological gene expression in diseases such as cancer, neurodegenerative diseases (amyotrophic lateral sclerosis or Huntington's disease), autoimmune diseases, familial hypercholesterolemia or other diseases such as thrombosis. The use of these molecules in therapy has some drawbacks such as their rapid degradation by nucleases, the need to be administrated in high doses, their possible off-­‐target effects or their potential hepatotoxicity and nephrotoxicity. Currently, different chemical modifications of these molecules are being developed and different ways of administration are being tested in order to limit these problems. Nowadays there are six ASOs approved by the FDA (Food and Drug Administration) and more than 500 molecules of this type are in advanced stages of clinical trials. This fact highlights the great therapeutic potential of ASOs, which are beginning to be established as a generation of medicines that has come to remain