mTOR signalling in cancer- Is there a role for mTOR inhibitors in current anti-cancer therapies?

Abstract

ABSTRACT: The Mechanistic Target of Rapamycin, mTOR, is a ubiquitous serine-threonine protein kinase belonging to the PI3K-related kinase family (PIKK). The mTOR protein is found in two protein complexes, namely the TOR complex 1 (TORC1) and the TOR complex 2 (TORC2), being the core component of both of them. mTOR dependent pathway is a key signalling pathway in cell metabolism. It acts as a major coordinator of cell growth and survival by integrating multiple stimuli and intracellular pathways and it is also involved in various physiological functions like the immune differentiation, the maintenance of metabolic homeostasis and an optimal muscle and brain function among others. A disruption of the mTOR pathway function is related to a variety of diseases such as neurologic disorders, obesity and diabetes, age-related diseases, and most importantly, cancer; an enhanced aberrant activity of the mTOR signalling network is involved in the genesis of a plethora of cancers. This mTOR role in carcinogenesis affects both the intracellular and extracellular levels, influencing the so-called Tumour Microenvironment. The importance of the mTOR pathway in the process of carcinogenesis puts a great emphasis on the mTOR-inhibitors, a family of drugs including Rapamycin and its analogues called rapalogues, whose main target is mTOR. After their discovery, they were thought to be a very effective weapon against cancer, due to the specificity of their target and to the promising results in preclinical trials. Nonetheless, they initially showed low efficacy as antineoplastic drugs in clinical practice, being relegated to adjuvant therapy and to particular cancer types as second or third line therapy. Given this, new generations of mTOR-inhibitors –targeting more elements than TOR complexes in the mTOR signalling network- have been developed and are currently under study in several cancer types. The analysis of the reasons of this inadequate response has unravelled a complex group of mechanisms leading to mTOR-inhibitors resistance. Among them, the activation of alternate compensatory intracellular signalling pathways under the effect of mTOR-inhibitors, reveals the complexity of the mTOR signalling pathway and the fact that there is still much to know about it. Aside from the intracellular resistance mechanisms, other factors such as the tumour heterogeneity, mutations and metabolic and epigenetic alterations influence the answer to this promising family of drugs. A better understanding of these elements, as well as a deeper investigation of the different types of mTOR-inhibitors, is key for the development of strategies allowing a more personalized approach and, thereby, a more effective response to these agents, making the mTOR-inhibitors drug family a valuable field of investigation in cancer therapies. The aim of this work is to provide an updated overview of the mTOR signalling network, its role in tumorigenesis, the mTOR inhibitors, and their status in the clinical studies of different cancers, focusing on solid tumours. In addition, the mechanisms of resistance to mTOR inhibitors treatment will be exposed as well as the strategies to overcome them.

RESUMEN: mTOR (Mechanistic target of Rapamycin), es una proteína serina-treonina quinasa perteneciente a la familia de proteínas quinasas relacionadas con PI3K (PIKK). La proteína mTOR se encuentra formando parte de dos complejos proteicos, TORC1 y TORC2, y constituye el núcleo funcional de ambos. La vía de señalización dependiente de mTOR es fundamental en el metabolismo celular, funcionando como el principal coordinador del crecimiento celular mediante la integración de múltiples estímulos extra e intracelulares y otras vías de señalización intracelular. Se encuentra también involucrada en varias funciones fisiológicas tales como la diferenciación inmune, el mantenimiento de la homeostasis metabólica y de una función cerebral y muscular óptimas, entre otras. La disfunción de la vía de señalización mTOR está relacionada con el desarrollo de gran cantidad de enfermedades, entre ellas, enfermedades neurológicas, obesidad y diabetes, enfermedades relacionadas con el envejecimiento y, sobre todo, el cáncer. La hiperactivación de la vía mTOR se relaciona con el desarrollo de un gran número de procesos neoplásicos. El papel de mTOR en la carcinogénesis se da tanto a nivel intracelular como extracelular, influyendo sobre el microambiente tumoral. La importancia de la vía mTOR en la génesis tumoral pone de manifiesto el interés en los inhibidores de mTOR, una familia de fármacos cuyos componentes más reconocidos son la Rapamicina y los Rapálogos, cuya diana es mTOR. Tras su descubrimiento, se pensó que supondrían un arma eficaz contra el cáncer, debido a la gran especificidad de su diana y a los prometedores resultados que mostraron en los estudios pre-clínicos. Sin embargo, inicialmente mostraron una baja eficacia como agentes anti-neoplásicos en la práctica clínica, quedando su uso relegado a la terapia adyuvante y a ciertos tipos de cáncer, como terapia de segunda o tercera línea. Como respuesta, nuevas generaciones de inhibidores de mTOR – dirigidos contra otros elementos más allá de los complejos TORC1 y TORC2 dentro de la vía de señalización de mTOR – han sido desarrolladas y su acción está siendo estudiada actualmente en diferentes tipos de cáncer. El análisis de las razones de está inadecuada respuesta de los inhibidores de mTOR ha revelado un complejo grupo de mecanismos responsables de la resistencia a estos fármacos. Entre ellos, la activación de vías de señalización intracelulares alternativas compensatorias, pone de manifiesto la complejidad de la red de señalización de mTOR y lo mucho que queda por conocer sobre ella. Aparte de los mecanismos de resistencia intracelulares, otros factores como la heterogeneidad tumoral, la presencia de mutaciones y de alteraciones epigenéticas y metabólicas influye en la respuesta al tratamiento con esta prometedora familia de fármacos. Una mayor comprensión de estos elementos, así como un estudio más profundo de la acción de los diferentes tipos de inhibidores de mTOR, es clave para el desarrollo de estrategias que permitan un abordaje más personalizado y, por tanto, una respuesta más efectiva de estos agentes, haciendo de los inhibidores de mTOR un campo de investigación muy valioso en el desarrollo de terapias contra el cáncer. El propósito de este trabajo es proporcionar una visión actualizada de la red de señalización de mTOR, su papel en la carcinogénesis, así como de los inhibidores de mTOR y el estado en el que se encuentran en la investigación de diferentes tipos de cáncer, con especial interés en los tumores sólidos. Además, serán expuestos los diferentes mecanismos de resistencia a los inhibidores de mTOR, así como las estrategias para superarlos.