Caracterización genómica y transcriptómica de la leucemia linfoblástica aguda pro-b del lactante con t(4;11)(q21q23)/MLL-AF4+

Abstract

RESUMEN: La leucemia linfoblástica aguda pro-b es el cáncer más prevalente en la infancia. Este tumor es especialmente letal en infantes con la translocación t(4;11), que produce el gen de fusión MLL-AF4 y que está presente en aproximadamente el ochenta por ciento de los casos. La traslocación MLL-AF4 es un evento clonal que podrían ser el evento iniciador de la leucemia sin la ayuda de eventos secundarios, sin embargo, ha sido muy difícil generar un modelo adecuado que recopile los síntomas desarrollados por los pacientes. Esto, unido al poco número de casos, hace especialmente difícil la caracterización molecular de esta enfermedad. En esta tesis, hemos llevado a cabo un gran esfuerzo de caracterización genómica y transcripcional completa en la colección de pacientes más grande estudiada hasta la fecha que han sido sometidos además a un protocolo estandarizado de tratamiento. Los resultados muestran la menor tasa de mutación por megabase encontrada en cualquier otro tipo tumoral siendo los genes RAS los únicos que muestran mutaciones recurrentes. A pesar de su recurrencia, las mutaciones en los genes RAS se pierden frecuentemente en las muestras en recaída a pesar de la gran acumulación de mutaciones en estas muestras lo que evidencia la presencia de inestabilidad genética. Los estudios transcriptómicos han permitido identificar nuevas rutas moleculares potencialmente implicadas en la patología de la enfermedad y, junto con los análisis del repertorio de variantes del receptor de célula B, confirman que la leucemia se origina en una célula inmadura pro-B antes de la reorganización del receptor BCR. Por último, hemos comprobado que aproximadamente la mitad de los pacientes muestran expresión del gen de fusión recíproco AF4-MLL lo que se asocia con la sobreexpresión de los genes HOXA y con una mayor supervivencia de los pacientes. Todos estos resultados han ayudado a una mejor comprensión sobre el origen y las rutas moleculares implicadas en la leucemia infantil pro-B con reorganizaciones en el gen MLL lo que podría con el tiempo contribuir a mejorar el diagnóstico, manejo y tratamiento de los pacientes de esta trágica enfermedad.