Células primarias de piel como modelo in vitro del Síndrome ADNP: una nueva variante del espectro autista

Abstract

Las mutaciones en el gen ADNP (Proteína Neuroprotectora Dependiente de Actividad) se han asociado recientemente con discapacidad intelectual y trastorno del Espectro Autista. Sin embargo, las características clínicas de los pacientes con este síndrome, que se caracteriza por disfunciones multiorgánicas, no están completamente identificadas. Además, actualmente no existe un tratamiento para estos pacientes. En esta Tesis Doctoral hemos ampliado el fenotipo del Síndrome ADNP, describiendo anormalidades tanto en la piel de una paciente como en la piel de ratones haploinsuficientes para dicho gen. La paciente portadora de la mutación patogénica en ADNP presenta una piel delgada, con lesiones hiperqueratósicas en áreas periarticulares. Mediante el aislamiento de células de la piel de dicha paciente, hemos establecido un modelo celular sobre el que poder estudiar las características celulares debidas a la mutación en ADNP, encontrando una menor proliferación celular y un deterioro en la progresión del ciclo celular. El tratamiento de las células portadoras de la mutación con el péptido NAP, el cual deriva de la proteína NAP, mejoro las deficiencias encontradas en estas células. En los ratones haploinsuficientes se observaron resultados similares. Además del modelo celular basado en células de la piel, en esta Tesis también hemos comenzado a desarrollar un modelo celular para el Síndrome ADNP basado en células madre pluripotentes.

Mutations in ADNP (Activity-Dependent Neuroprotective Protein) have been recently associated with intellectual disability and autism spectrum disorder. However, the clinical features of patients with this syndrome, characterized by multiorganic dysfunctions, are not fully identified, and no treatment currently exists for these patients. In this Thesis we have extended the ADNP syndrome phenotype describing skin abnormalities in both a patient with ADNP syndrome and an Adnp haploinsufficient mice. The patient carrying a pathogenic mutation in ADNP displayed thin skin and hyperkeratotic lesions in periarticular areas. We have established a cellular model based on patient-derived skin cells on which to study the cellular characteristics due to the mutation in ADNP. These cells showed reduced proliferation and exhibited impaired cell cycle progression. Treatment of ADNP-deficient cells with the ADNP-derived NAP peptide improved the deficiencies found in these cells. Adnp haploinsufficient mice mimicked the human conditions. In addition to the cellular model based on skin cells, in the Thesis we have also begun to develop a cellular model for the ADNP syndrome based on pluripotent stem cells.