Influencia del receptor 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos

Abstract

RESUMEN: El objetivo principal de la presente tesis consiste en clarificar el papel de los receptores 5-HT4 en la depresión y en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Los ratones KO para el receptor 5-HT4 presentan una ansiedad innata y anhedonia, aunque una similar susceptibilidad que los ratones WT a los modelos animales de administración crónica de corticosterona y bulbectomia olfatoria bilateral. El tratamiento crónico con el RS67,333, agonista parcial del receptor 5-HT4, induce un efecto ansiolítico en ambos modelos animales y un efecto antianhedónico en el modelo de corticosterona. Por el contrario, la administración crónica de fluoxetina produce un efecto antidepresivo en ambos modelos. Nuestros estudios in vitro demuestran que ambos fármacos presentan acciones diferenciales sobre los marcadores neuroquímicos (funcionalidad del receptor 5-HT1A) y moleculares (expresión de ARNm que codifica para BDNF, Arc y TrkB) relacionados con la depresión y su terapéutica.

ABSTRACT: The main objective of this thesis is to clarify the role of 5-HT4 receptors in depression and in the mechanism of action of antidepressant drugs. 5-HT4 KO mice show an innate anxiety and anhedonia, but a similar susceptibility than WT mice to the behavioural features of animal models of depression (chronic administration of corticosterone and bilateral olfactory bulbectomy). Chronic treatment with RS67,333, a partial agonist of the 5-HT4 receptor, induces an anxiolytic effect in both animal models and an antianhedonic effect only in the corticosterone model. In contrast, chronic administration of fluoxetine produces an antidepressant effect in both animal models. Our in vitro studies demonstrate that both drugs have differential actions on neurochemical (5-HT1A receptor functionality) and molecular (mRNA expression coding for BDNF, Arc, and TrkB) markers related to depression and its therapeutics.