Papel de las vías de señalización de mTOR y beta-catenina como dianas moleculares para el desarrollo de antidepresivos de acción rápida

Abstract

RESUMEN: La depresión mayor es una enfermedad de causa desconocida, habiéndose postulado como mecanismo asociado a su etiopatogenia, entre otros, la desregulación de la proliferación/neuroplasticidad en determinadas áreas cerebrales. Dado que la principal limitación de los antidepresivos actuales es su retraso en el efecto, las vías implicadas en proliferación y plasticidad presentan un gran potencial para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas. Este trabajo pretende investigar en detalle el papel de las vías Wnt/β-catenina y mTOR en la depresión. Para ello, hemos eliminado o estabilizado estas vías en ratón, en áreas asociadas a esta enfermedad, así como en el efecto antidepresivo. La eliminación de β-catenina o mTOR en hipocampo o corteza infralímbica, respectivamente, produjo un efecto conductual de tipo ansioso/depresivo, así como cambios en neuroplasticidad y sobre el sistema serotonérgico paralelos a lo descrito en depresión mayor. Por el contrario, la estabilización de β-catenina presentó efecto antidepresivo y un fenotipo “resiliente”.

ABSTRACT: Major depression is a disease of unknown cause, and the dysregulation of the proliferation/neuroplasticity in certain brain areas has been postulated, among others, as a mechanism associated with its etiopathogeny. As the main limitation of the current antidepressant drugs is their delayed effect, pathways involved in proliferation and plasticity present a great potential in the development of new therapeutic targets. The aim of this work is to study the role of Wnt/β-catenin and mTOR signalling pathways in depression. Here, we have eliminated or stabilized the activity of these pathways, in biologically relevant areas for the etiopathogeny of depression, as well as in the antidepressant effect. The removal of β-catenin or mTOR in hippocampus or infralimbic cortex, respectively, induced an anxious/depressive-like behaviour, and changes in neuroplasticity and the serotonergic system parallel to those associated to depression. On contrast, β-catenin stabilization promotes an antidepressant-like effect, and a pro-resilient phenotype.