Epigenetic regulation of BCL6 in aggresive B-cell lymphoma: role of CTCF chromatin regulator and effects of a histone deacetylase inhibitor

Abstract

ABSTRACT: BCL6 is a transcriptional repressor expressed in B-lymphocytes and which expression pattern is highly regulated. Several mechanisms have been described, but BCL6 is deregulated in some types of lymphomas including Burkitt lymphoma, follicular lymphoma and diffuse large B cell lymphoma. CTCF is a chromatin regulator. Among the multiple functions of CTCF, its role in the epigenetic regulation of genes involved in cancer such us p53, RB, MYC, etc is highlighted. Alterations in epigenetic mechanisms are frequently found in hematological diseases. Epigenetic alterations are potentially reversible using drugs. Among them is romidepsin, a histone deacetylase inhibitor already successfully used for the treatment of some types of T-cell lymphoma. This Thesis work provides new insights in the mechanisms involved in the epigenetic regulation of BCL6 and the role of CTCF and romidepsin.

RESUMEN: BCL6 es un represor transcripcional cuyo patrón de expresión está altamente regulado y se han descrito varios mecanismos, pero se ve alterado en algunos linfomas incluyendo el linfoma de Burkitt, linfoma folicular y linfoma difuso de célula B grande. CTCF es un regulador de la cromatina multivalente. Entre las múltiples funciones atribuidas a CTCF destaca su implicación en diferentes aspectos de la regulación epigenética de numerosos genes involucrados en cáncer como p53, RB, MYC, etc. Mecanismos epigenéticos (como metilación del DNA y las modificaciones posttraduccionales de las histonas) se encuentran frecuentemente alterados en enfermedades hematológicas. Las alteraciones epigenéticas son potencialmente reversibles mediante el uso de fármacos. Entre ellos se encuentra la romidepsina, un inhibidor de la deacetilación de las histonas, que ya está siendo usado con éxito para el tratamiento de algunos tipos de linfomas de células T. En esta Tesis se aportan nuevos mecanismos y conocimiento en relación a la regulación epigenética de BCL6 en linfomas B y el papel que en ella ejercen CTCF.