Efectos de distintas estrategias terapéuticas sobre los déficits cognitivos y las alteraciones neuromorfológicas de un modelo de síndrome de Down

Abstract

RESUMEN: Una de las características presentes en todos los individuos con síndrome de Down (SD) es la discapacidad intelectual. Se ha propuesto que estos déficits cognitivos son parcialmente debidos a la sobre-inhibición mediada por el sistema GABAérgico y a la hipocelularidad causada por una deficiente neurogénesis hipocampal. En este trabajo se evaluaron distintas estrategias terapéuticas para paliar los déficits cognitivos del modelo murino de SD Ts65Dn. En primer lugar, se evaluó el efecto de la reducción de la sobreinhibición mediada por los receptores GABAAα5 en ratones Ts65Dn mediante la administración de un modulador alostérico negativo selectivo para este receptor de manera crónica y varias semanas después de interrumpir el tratamiento. La modulación alostérica negativa del receptor GABAAα5 tuvo efectos procognitivos y mejoró la neurogénesis hipocampal tanto cuando el fármaco fue administrado de manera continuada como cuando se evaluaron sus efectos varias semanas después de la interrupción del tratamiento. Por otro lado, se evaluó el efecto de la administración prenatal de ácido linolénico, ácido oleico y curcumina sobre distintas alteraciones hipocampales del ratón Ts65Dn. La administración prenatal de todas las sustancias incrementó la neurogénesis, el volumen hipocampal y la densidad de células maduras en el GD.

ABSTRACT: Intellectual disability is one of the characteristics present in all individuals with Down syndrome (DS). It has been proposed that these cognitive deficits are partially due to over-inhibition mediated by the GABAergic system and to the hypo cellularity due to altered hippocampal neurogenesis. In this work, we evaluated different therapeutic strategies to alleviate the cognitive deficits of the murine model of DS Ts65Dn. First, we assessed the effect of reducing GABAAα5 receptor-mediated over-inhibition in Ts65Dn mice by administering a negative allosteric modulator selective for this recep-tor chronically and several weeks after the discontinuation of the treatment. Negative allosteric modulation of the GABAAα5 receptor induced pro-cognitive effects and im-proved hippocampal neurogénesis after the continuous administration of the drug and several weeks after the discontinuation of the treatment. In addition, the effect of pre-natal administration of linolenic acid, oleic acid and curcumin on different hippocam-pal alterations of the Ts65Dn mouse were evaluated. Prenatal administration of the three compounds increased neurogénesis, hippocampal volume and the density of ma-ture cells in GD.