Molecular basis of Kenny-Caffey Syndrome : new insights

Abstract

Microtubules are a fundamental cytoskeletal component with remarkably diverse cellular functions. Tubulins are the structural and functional subunits of microtubules. Tubulin biogenesis is controlled by a complex network of molecular chaperones including those known as faithful or dedicated such as Tubulin Folding Cofactors (TBCs), which not only take care of the proper folding of both α- and β-tubulin but also of their correct association. This notion has been expanded on by the exciting finding that the same TBCs are not only involved in the folding of α/β-tubulin but also in their degradation. Thus, the molecular mechanisms involved in the α/β-tubulin proteostasis may contribute to establish new aspects in the regulation of microtubule dynamics. Moreover, impairment in the regulation pathways of tubulin folding/degradation due to the malfunctioning of TBCs causes serious diseases as Kenny-Caffey syndrome (KCS, TBCE), or Pachygyrias (TBCB). Although the KCS is a very rare disease, it has recently been shown that biallelic tbce mutations are responsible for an early-onset and progressive encephalopathy with distal spinal muscular atrophy.

Los microtúbulos son un componente esencial del citoesqueleto con funciones celulares notablemente diversas. La subunidad estructural y funcional es la tubulina, cuya biogénesis está controlada por chaperonas moleculares, incluyendo aquellas conocidas como fieles o dedicadas como los Cofactores del Plegamiento de Tubulinas (TBCs), que no solo cuidan del plegamiento adecuado de ambas α y β-tubulinas, sino también de su correcta asociación. Esta noción ha sido ampliada por la emocionante conclusión de que los mismos TBCs que están involucrados en el plegamiento de la α-β-tubulina, también lo están en su degradación. Por tanto, los mecanismos moleculares implicados en la proteostasis de los dimeros de tubulina puede contribuir a establecer nuevos aspectos en la regulación de la dinámica de los microtúbulos. Además, el deterioro en las vías de regulación del plegamiento/degradación de la tubulina debido al mal funcionamiento de los TBCs causa enfermedades graves como el síndrome de Kenny-Caffey (KCS, TBCE) o Pachygyrias (TBCB). Aunque el KCS es una enfermedad muy rara, se ha demostrado recientemente que las mutaciones bialélicas de tbce son responsables de una encefalopatía precoz y progresiva con atrofia muscular espinal distal.