El papel del oncogén BCL6 en linfomas B

Abstract

BCL6 es un represor transcripcional indispensable para la inmunidad adaptativa, dado que es esencial para la formación del centro germinal, donde se produce la generación de anticuerpos de alta afinidad. Para ejercer su función como master regulador del centro germinal regula diferentes vías de señalización, inhibiendo la diferenciación a células plasmáticas, la respuesta al daño del ADN, la apoptosis y varias rutas que intervienen en los estadíos finales de la diferenciación de los linfocitos B. La desregulación de BCL6 es suficiente para la generación de linfomas. Es por ello que la expresión de BCL6 está altamente regulada tanto por mecanismos transcripcionales como post-transcripcionales. La desregulación de BCL6 se detecta en diferentes tipos de linfomas agresivas, con frecuencia de origen centrogerminal, siendo especialmente frecuente en DLBCL. A pesar de los avances, los linfomas todavía tienen una alta tasa de recidivas. El desarrollo de terapia dirigida contra BCL6 se plantea como una atractiva alternativa para estos pacientes. Para diseñar estos inhibidores de BCL6 es importante conocer cuáles son las regiones implicadas en la represión transcripcional. Gracias a varios estudios se han desarrollado moléculas que inhiben el dominio BTB (BPI, RI-BPI y pequeñas moléculas) y moléculas que actúan a nivel del dominio RD2 de BCL6. La combinación de los inhibidores de BCL6 con fármacos que actúan sobre las vías reprimidas por BCL6 aumenta la muerte de las células de los linfomas con menor toxicidad que la terapia convencional.

BCL6 is a transcriptional repressor necessary for adaptive immunity, since it is essential for the formation of the germinal center, where the generation of high affinity antibodies takes place. To exert its function as a master regulator of the germinal center, BCL6 regulates different signaling pathways, such as inhibiting plasma cell differentiation, DNA damage response, apoptosis and several pathways involved in the final states of B-cell differentiation. Deregulation of BCL6 is sufficient for the generation of lymphomas. This is why BCL6 expression is highly regulated by both transcriptional and post-transcriptional mechanisms. Deregulation of BCL6 is detected in different types of aggressive lymphomas, often of germinal center origin, being especially frequent in DLBCL. Despite the latest advances, lymphomas still have a high relapse rate. The development of therapy directed against BCL6 is considered as an attractive alternative for these patients. To design these BCL6 inhibitors it is important to know which regions are involved in transcriptional repression. Several studies have developed molecules that inhibit the BTB domain (BPI, RI-BPI and small molecules) and molecules that act on RD2 domain of BCL6. The combination of BCL6 inhibitors with drugs acting on BCL6 repressed pathways increases the death of lymphoma cells with less toxicity than conventional therapy.