Proteostasis y reparación de DNA : relación con las enfermedades neurodegenerativas

Abstract

Un gran número de enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la acumulación de agregados de proteínas amiloidogénicas como la Tau, Alfa-sinucleína y Beta-amiloide. Previa a la formación de agregados estables, aparecen especies intermedias de estas proteínas: los oligómeros. Los oligómeros pueden ser más tóxicos y patológicamente más significativos en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (EA) y el Parkinson (EP). Las neuronas son células que presentan una fuerte actividad metabólica asociadaauna elevada actividad transcripcional. Tratandose de células de vida larga las hacen vulnerables al daño oxidativo del genoma, incluyendo roturas de la cadena de DNA y mutaciones de sus bases. Existe una creciente evidencia de una acumulación de lesiones en elDNAque no se reparan en el sistema nervioso central (SNC) durante el envejecimiento acelerado y la neurodegeneración progresiva. Los metales pro-oxidantes, las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las proteínas amiloidogénicas mal plegadas contribuyen a las alteraciones en el genoma del SNC durante el envejecimiento acelerado y la neurodegeneración progresiva. Multiples daños en el SNC impiden la reparacióndel DNA, señalando una respuesta al daño en el DNA (DDR) que conduce a la acumulación de daños persistentes, una característica común en las enfermedades neurodegenerativas esporádicas. La ubiquitina y los pequeños modificadores similares a la ubiquitina como las proteínas SUMO son los marcadores comunes que señalan la degradación. Aunque la modificación de grandes agregados amiloides por ubiquitinación está bien establecida, se sabe muy poco sobre el papel que la ubiquitina puede jugar en el procesamiento de los oligómeros y la importancia de la sumoilación. Muchas proteínas implicadas en la neurodegeneración están sumoiladas, notablemente por ejemplo la proteína Tau en los cerebros con EA. Una mejor comprensión de las modificaciones covalentes de los oligómeros podría tener un enorme impacto en el desarrollo de agentes terapéuticos para las enfermedades neurodegenerativas. Hemos revisado los últimos avances de las implicaciones etiológicas del daño del DNA versus el desequilibrio en la reparación, con la anormal señalización DDR en el desencadenamiento de la neurodegeneración y el potencial del DDR como objetivo para la mejora de las enfermedades neurodegenerativas. También nos hemos centrado en la proteólisis de Tau y otras proteínas amiloidogénicas inducidas por modificacionescovalentes,así como la relación entre los oligómeros de Tau y la sumoilación.

A large number of neurodegenerative diseases are characterized by the accumulation of aggregates of amyloidogenic proteins such as Tau, Alpha-synuclein and Beta-amyloid. Prior to the formation of stable aggregates, intermediate species of these proteins appear Oligomers. Oligomers may be more toxic and pathologically more significant in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's (EA) and Parkinson's (EP). Neurons are cells with a strong metabolic activity associated with a high transcriptional activity. When dealing with long-lived cells, they make them vulnerable to oxidative damage in the genome, including Double-strand DNA breaks and mutations of their bases. There are increased evidences of an accumulation of DNA damage that does not repair in the central nervous system (SNC) during accelerated aging and progressive neurodegeneration. Pro-oxidant metals, reactive oxygen species (ROS), and poorly folded amyloidogenic proteins contribute to alterations in the SNC genome during accelerated aging and progressive neurodegeneration. Multiple CNS damages prevent DNA repair by pointing to a DNA damage (DDR) response that leads to persistent damage accumulation, a common feature in sporadic neurodegenerative diseases. Ubiquitin and ubiquitin-like modifiers such as SUMO proteins are common markers to signal degradation. Although the modification of large amyloid aggregates by ubiquitination is well established, very little is known about the role that ubiquitin can play in the processing of oligomers and the importance of sumoylation. Many proteins involved in neurodegeneration are sumoylated, notably for example the Tau protein in brains with EA. A better understanding of the covalent modifications of the oligomers could have a huge impact on the development of therapeutic agents for neurodegenerative diseases. We have reviewed the latest advances in the etiological implications of DNA damage versus imbalance in repair, with abnormal DDR signaling in the onset of neurodegeneration and the potential for DDR as a target for the improvement of neurodegenerative diseases. We have also focused the work on the proteolysis of Tau and other amyloidogenic proteins induced by covalent modifications, as well as the relationship between Tau oligomers and sumoylation.