Disfunción nucleolar en el cáncer : papel fundamental de la biogénesis de ribosomas en la regulación de la proliferación de las celulas tumorales

Abstract

Durante el pasado siglo, el aumento del tamaño y numero de nucléolos (AgNORs) en las células tumorales ha sido utilizado como marcador celular en el diagnóstico del cáncer. El nucleolo es la factoría para la biogénesis de ribosomas, donde se produce la síntesis de los rRNAs y el ensamblaje de las partículas pre-ribosomales. Esta función es dependiente de la RNA polimerasa I (pol I) y está estrictamente regulada para mantener una proliferación y crecimiento celular coordinados. Los genes supresores de tumores que codifican p53 y pRb ejercen una regulación negativa sobre la transcripción de la pol I, por lo que sus mutaciones o inactivación epigenética generalmente producen hiperactivación (“up-regulation”) de esta polimerasa con aumento de la síntesis de rRNAs. Los genes MYC y PTEN, reguladores clave de la biogénesis de ribosomas, aparecen frecuentemente sobreexpresados en células tumorales. Su expresión alterada incrementa la biogénesis de ribosomas y promueve el crecimiento y proliferación de las células tumorales. Los componentes del complejo de la pol I se están utilizando como dianas terapéuticas en el cáncer. Existe una nueva generación de fármacos, como CX-3543 y CX-5461, aún en fase de ensayo clínico, que inhiben la actividad de la pol I a distintos niveles.

During the last century, the increase of size and number of nucleolus (AgNORs) has been used as a cellular marker in some cancer diagnosis. The nucleolus is the factory of ribosomes biogenesis, where the synthesis of rRNAs and the assembly of pre-ribosomal particles take place. This function is dependen on the activity of the RNA polymerase I (pol I), and is tightly regulated to assure a coordinated cellular growing and proliferation. The tumor supresor genes that encode p53 and pRb are negative regulators of pol I transcription. Therefore, mutations o epigenetic inactivation of these genes commonly increase the activity (“up-regulation”) of the pol I and, consequently, the synthesis of rRNAs. This may resul in an increase in number and size of nucleoli. In the same way, MYC and PTEN genes, driver regulators of ribosomes biogenesis, are also frecuently overexpressed in tumor cells. Their overexpression is a direct, reliable indicator of altered ribosomal biogenesis activation, by increasing the rRNAs and ribosomal proteins in tumor cells. Components of the pol I complex are used as targets in cáncer quimiotherapy. A new generation of pol I molecular-targeted drugs have been designed for cáncer tretament. They include CX-3546 and CX- 5461 currently used in clinical trials.