Listeriosis cerebral en el modelo murino : patogénesis y prevención

Abstract

RESUMEN: La microglía, células inmunes innatas del cerebro, juega un papel central en la listeriosis cerebral. En este trabajo se muestra como la microglía controla la infección por Listeria de manera diferente que los macrófagos. La infección de cultivos primarios microgliales y de líneas celulares murinas con Listeria dio lugar a dos patrones de expresión de genes implicados en la respuesta inmune en macrófagos. Mientras que el gen bacteriano hly parece ser responsable de ambos patrones transcripcionales en los macrófagos, Listeria induce en la microglía sólo la vía transcripcional regulada por el factor de necrosis tumoral (TNF). Listeria también reprime en microglía la respuesta inmune tardía recogida en dos grupos, la degradación microbiana y los genes inducibles por interferón (IFN). El gen bacteriano actA fue requerido en microglía para inducir respuestas reguladas por TNF y para reprimir la respuesta tardía. El aislamiento de fagosomas microgliales reveló un ambiente fagosomal incapaz de destruir Listeria. Esta estrategia transcripcional en microglía indujo altos niveles de TNF-α y MCP-1 y baja producción de otros compuestos neurotóxicos como el óxido nítrico, H2O2 e IFN tipo I. Esto disminuye la apoptosis neuronal. Esta estrategia bacteriana global sugiere que la microglía limita el patrón de inflamación de Listeria a través de respuestas mediadas por TNF para preservar la integridad del cerebro. Los casos clínicos de listeriosis neonatal se asocian con morbilidades cerebrales y la pérdida de fetos debido a complicaciones en el embarazo temprano o tardío, argumentando que la función de la microglía podría resultar alterada. Nosotros relacionamos la apoptosis microglial con listeriosis neonatal y morbilidad cerebral asociada a la listeriosis, proponiendo una nueva vacuna que revierte todos los efectos de la listeriosis y confiere inmunidad específica a LM.

ABSTRACT: Microglia, the innate immune cells of the brain, plays a central role in cerebral listeriosis. In ths work, we present evidence that microglia control Listeria infection differently than macrophages. Infection of primary microglial cultures and murine cell lines with Listeria resulted in a dual function of the two gene expression programmes involved in immune responses in macrophages. Whereas the bacterial gene hly seems responsible for both transcriptional programmes in macrophages, Listeria induces in microglia only the tumor necrosis factor (TNF)-regulated transcriptional programme. Listeria also represses in microglia the late immune response gathered in two clusters, microbial degradation, and interferon (IFN)-inducible genes. The bacterial gene actA was required in microglia to induce TNF-regulated responses and to repress the late response. Isolation of microglial phagosomes revealed a phagosomal environment unable to destroy Listeria. This transcriptional strategy in microglia induced high levels of TNF-α and MCP-1 and low production of other neurotoxic compounds such as nitric oxide, hydrogen peroxide, and Type I IFNs. It´s display a low potential to trigger neuronal apoptosis. This overall bacterial strategy strongly suggests that microglia limit Listeria inflammation pattern through TNF-mediated responses to preserve brain integrity. Clinical cases of neonatal listeriosis are associated with brain morbidities and the loss of fetuses due to complications in early or late pregnancy, arguing microglia function might result altered. We link microglia apoptosis with neonatal listeriosis and listeriosis-associated brain morbidities, proposing a new vaccine that reverts all listeriosis effects and confer LM specific immunity.