Papel de BAMBI en la regulación de la respuesta inmune humoral

Abstract

RESUMEN: En esta Tesis Doctoral se estudia el papel de BAMBI (BMP and activin membrane bound inhibitor), una proteína inhibidora de la señalización de TGF, BMPs y activinas, en la regulación de la respuesta inmune humoral. BAMBI se expresa a nivel basal en los linfocitos B, aumentando su expresión tras activación. Mediante el uso de ratones mutantes (BAMBI-KO), se observa que la deficiencia en BAMBI no afecta al desarrollo de estas células en la médula ósea, aunque en el bazo se observa un aumento en las subpoblaciones B T2, B memoria y B-1 no convencionales. Los ratones BAMBI-KO presentan un aumento en la producción de anticuerpos frente a antígenos T-independientes y T-dependientes en diferentes contextos de inmunización, en correlación con un aumento en la expansión de las células implicadas en la respuesta humoral (células T foliculares y células B del centro germinal). Este fenómeno es debido a un defecto intrínseco en las células B, las cuales tienen una expresión incrementada de moléculas de activación e interacción T-B y una mayor respuesta proliferativa. El aumento en la respuesta humoral observado en los ratones BAMBI-KO es dependiente de la señalización de TGF a través de TAK1. Este aumento de la respuesta humoral en protocolos de inmunización no se asocia con el desarrollo espontáneo de patologías autoinmunes de base humoral.

ABSTRACT: We have studied the potential role of BAMBI (BMP and activin membrane bound inhibitor), an inhibitor of TGF, BMPs and activin signaling, in the regulation of the humoral immune responses. BAMBI is expressed at low levels in B lymphocytes at steady state and its expression increases after activation. Using BAMBI knock-out (KO) mice, we have observed that BAMBI deficiency does not affect the development of B cells in the bone marrow, although it promotes an increase in T2 B, memory B, and B-1 subpopulations in the spleen. BAMBI-KO mice show increased production of antibodies against T-independent and T-dependent antigens in different immunization contexts, in correlation with the expansion of all lymphoid populations involved in humoral response (follicular T cells and germinal center B cells). This phenomenon is secondary to an intrinsic B-cell defect, which have a higher expression of surface molecules involved in T-B cell interaction and activation and greater proliferative responses in vitro. The augmented humoral response observed in BAMBI-KO mice is selectively due to an increase in TGFβ signaling through TAK1. The enhanced humoral responses observed in BAMBI-KO mice after vaccination are not accompanied by the spontaneous development of autoantibody-dependent autoimmune pathologies.