Organización y dinámica de los focos nucleares permanentes de reparación del daño del DNA en neuronas

Abstract

RESUMEN: Cada vez hay más pruebas de que una reparación defectuosa del DNA en neuronas conlleva una acumulación de lesiones en el DNA y pérdida de la integridad del genoma, lo que tiene se asocia a envejecimiento y muchos trastornos neurodegenerativos. Un desafío importante es entender cómo las neuronas pueden tolerar la acumulación de lesiones persistentes de DNA sin desencadenar la vía apoptótica. Aquí se estudia el impacto de la acumulación de DNA no reparado en la arquitectura de la cromatina, la cinética de la respuesta al daño del DNA y la actividad transcripcional en neuronas ganglionares sensoriales de ratas expuestas a 1 a 3 dosis de radiación ionizante. En particular, hemos caracterizado la compartimentación estructural, molecular y transcripcional del DNA no reparado en los focos dañados con DNA persistente (PDDF). Proponemos que el secuestro de DNA no reparado en PDDF discretos y el silenciamiento transcripcional pueden ser procesos esenciales para preservar la estabilidad del genoma y evitar la síntesis de mRNAs aberrantes y productos proteicos codificados por genes dañados.

ABSTRACT: There is growing evidence that defective DNA repair in neurons with accumulation of DNA lesions and loss of genome integrity underlies aging and many neurodegenerative disorders. An important challenge is to understand how neurons can tolerate the accumulation of persistent DNA lesions without triggering the apoptotic pathway. Here we study the impact of the accumulation of unrepaired DNA on the chromatin architecture, kinetics of the DNA damage response and transcriptional activity in rat sensory ganglion neurons exposed to 1-to-3 doses of ionizing radiation (IR). In particular, we have characterized the structural, molecular and transcriptional compartmentalization of unrepaired DNA in persistent DNA damaged foci (PDDF). We propose that the sequestration of unrepaired DNA in discrete PDDF and the transcriptional silencing can be essential to preserve genome stability and prevent the synthesis of aberrant mRNA and protein products encoded by damaged genes.